生物表面活性剂有序组合体的构筑及释药研究

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在当今世界对环境污染的关注程度不断升级的大背景下,生物表面活性剂作为一种绿色低毒、生物降解率高、生物相容性好并且具有生理活性的表面活性剂吸引了越来越多研究者的兴趣。作为一种生物表面活性剂,胆汁盐在结构上具有平面两亲性、刚性和手性等特点,而且低毒,具有良好的生物降解性和生物相容性,在有序组合体的构筑及结构调控等方面不同于普通表面活性剂。因此选取生物表面活性剂胆汁盐作为研究对象,期于构筑有序组合体,并作为药物载体应用到药物释放领域,能够为食品加工、生物技术以及医药研发等领域的研究提供理论基础。本论文主要包括以下四部分内容:(一)本论文的前期阶段首先通过查阅资料对生物表面活性剂的性质和分类进行了解,继而查阅大量文献阐述了表面活性剂有序组合体作为药物载体的研究现状。在本实验室的研究基础上,结合文献对生物表面活性剂胆汁盐的生理作用、结构特点以及自聚集性质进行综合总结,发现由于生物表面活性剂胆汁盐分子结构的特异性,其自聚集行为比较复杂,构筑溶致液晶的能力及其稳定性都有待改善。因此可以通过添加其他表面活性剂进行复配的途径丰富胆汁盐体系的相行为,增强其形成的有序组合体的热稳定性,缩短胆汁盐形成稳定有序组合体的平衡时间。因此,本论文选取生物表面活性剂脱氧胆酸钠(NaDC)作为研究主体,同非离子表面活性剂Brij97形成复配体系,加入FDA收录的可作为药物辅料的IPM和PEG400,构筑多元体系的有序组合体,研究其微观结构和流变性质。继而向有序组合体中增溶一些稳定性差并且生物利用率低的药物,对NaDC/Brij97复配体系形成的有序组合体作为药物载体进行性质研究,有望应用于未来药物领域,可以对生物技术及医药领域的发展提供重要的指导意义。(二)首先研究了25oC时Brij97-NaDC/IPM-PEG400/H2O五组分体系的相行为,发现形成了六角相液晶和Fd3m型立方相液晶。通过小角X射线散射(SAXS)、偏光显微镜(POM)和流变技术研究了组成、温度和姜黄素对六角相液晶的影响。结果显示:(1)所研究的六角相液晶表现出很强的剪切稀释性和粘弹性流变性质,随着油含量的增加,六角相液晶内部网状结构的强度减弱。(2)六角相液晶样品的动态模量随着温度的升高而逐渐减小,并且稳态流变结果显示低剪切速率时的剪切粘度随温度的变化符合阿伦尼乌斯关系。(3)包载姜黄素的液晶样品仍保持原来的六角相构型。SAXS结果显示姜黄素分子不仅同IPM一起增溶在圆柱状聚集体的非极性内核,而且和PEG400共同存在于圆柱状聚集体之间的极性区域。当向油含量较低的样品中引入姜黄素之后,六角相液晶的动态模量显著降低。并且,加入姜黄素之后温度对六角相液晶的动态模量的影响有所减弱。(4)包载姜黄素的六角相液晶的药物释放曲线符合一级动力学方程,对姜黄素起到了良好的缓释效果。(三)对Brij97-NaDC/IPM-PEG400/H2O体系形成的立方相液晶的流变性质进行了研究,探讨油含量、姜黄素及PEG400含量对立方相液晶流变性质的影响。用TA-2000ex流变仪测定25oC时立方相液晶的稳态和动态流变性质。流变性质研究表明,Brij97/NaDC混合体系构筑的立方相液晶表现出强烈的剪切稀释行为,具有粘弹性流变性质。随着油含量的增加,立方相液晶的粘度及动态模量减小,抗剪切能力和稳定性降低。引入姜黄素对立方相液晶的流变性质影响较小,载药液晶具有良好的抗剪切能力和稳定性,包载姜黄素液晶的弛豫时间谱图出现最低点表明体系内部形成了弹性网状结构。增大体系中PEG400含量,液晶粘度减小,tan δ值变大,弹性性质有所衰减,并且由立方相液晶向胶束溶液转变的温度降低。油含量不同的立方相液晶对姜黄素具有良好的缓释作用,而对于PEG400含量不同的包载姜黄素的立方相液晶,除个别样品之外,都能对姜黄素起到缓释作用,并且PEG400的含量越高,姜黄素的释放速率越快。所有载药立方相液晶的姜黄素释放曲线均符合一级释放动力学方程。(四)研究了Brij97/NaDC复配比例不同的Brij97-NaDC/IPM/H2O体系的相行为,发现3个体系的相图中都出现了4个单相区,其中Brij97/NaDC比例为7:3和8:2的体系形成了两种微乳液相、六角状液晶相和立方状液晶相;而改变Brij97/NaDC复配比例为9:1时,油包水型微乳液相区消失,出现了大面积层状相液晶区。并且随着Brij97/NaDC复配比例的增大,体系形成的水包油型微乳液相区、立方状液晶相区域和六角状液晶相区发生了规律性变化。Brij97/NaDC复配比例不同的包载姜黄素的六角相液晶和立方相液晶都对姜黄素具有缓释作用。其中,Brij97/NaDC复配比例为7:3的载药六角相样品释放效果最好;而Brij97/NaDC复配比例为8:2和9:1的载药立方相样品其最大释放率要高于姜黄素的乙醇溶液,具有非常卓越的缓释效果。从药物释放动力学的角度来看,姜黄素在六角相液晶和立方相液晶载体中的释放行为都属于由扩散控制的一级释放动力学过程。对Brij97-NaDC/IPM/H2O体系中包载姜黄素六角相液晶的经时稳定性和光照稳定性的研究发现,Brij97/NaDC复配比例为7:3的样品稳定性最好,但是该体系构筑的六角相液晶的光照稳定性整体较差。此外,Brij97-NaDC(4/1)/IPM-PEG400(1/1)/H2O体系的样品具有更好的经时稳定性和光照稳定性,说明加入PEG400的有序聚集体对姜黄素具有更为有效的保护作用。
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