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阿曲库铵苯磺酸盐分子中有一个手性碳原子和一个手性氮原子,顺式阿曲库铵是阿曲库铵的10种同分异构体之一。
本文研究了以四氢罂粟碱为起始原料,用N-乙酰基-L-亮氨酸为拆分剂,拆分得到R-四氢罂粟碱N-乙酰基-L-亮氨酸盐,游离得R-四氢罂粟碱,然后参照制备苯磺酸阿曲库铵相同的方法,和1,5-亚戊基二丙烯酸酯缩合得缩合物,再成草酸盐,精制,游离后和苯磺酸甲酯反应得(1R,1’R)阿曲库铵苯磺酸盐,最后经柱层析得苯磺酸顺曲库铵。
本文通过对国内外研制的骨骼肌松弛剂进行综合评价,研究开发成功由国产原料开始合成,拆分其手性中间体,得到光学活性中间体,直至顺曲库铵的新工艺和分析、中控方法。并按照国家《新药评审办法》进行化学合成和药学性质方面的研究,系统进行临床前的研究。新工艺可进行工业化生产,合成的样品完全符合药品检验的标准。
一、综述了肌松剂的历史发展、合成和结构变化,及肌松剂的性质和市场分析。
二、阐明了阿曲库铵和顺曲库铵的药理活性,并对手性药物的药理活性进行了描述。
三、顺曲库铵的合成与性质研究。
顺式阿曲库铵是阿曲库铵的异构体,是新一代的肌松剂,本品使用面广,起效快,效果佳。因此在国内外具有广泛的市场前景。
我们使用元素分析、红外光谱、紫外光谱、质谱和核磁共振 <’1>H谱<’13>C 谱等现代分析手段,对顺曲库铵苯磺酸盐的结构进行了确认。