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阿尔茨海默病(Alzheimers Disease，简称AD，也称老年痴呆症)是一种严重影响人类健康并与年龄密切相关的神经退行性疾病，主要病理特征为脑神经细胞外出现β-淀粉样蛋白(Aβ)聚集的老年斑和脑神经细胞内Tau蛋白异常聚集形成的神经纤维缠结。Aβ在大脑中的积累和聚集在AD的发病过程中起关键作用。ApoE的亚型不同程度影响了Aβ的代谢、聚集和沉积。ApoE的表达受到过氧化物增殖物激活受体伽马(peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPARγ)、肝脏X受体(Liver X Receptors，LXRs)与维甲酸X受体（Retinoid XReceptors，RXRs）的调控。文献报导，核受体RXR的激动剂(Bexarotene)可促进ApoE的表达并增加其脂化程度，并依赖ApoE途径加速了可溶性Aβ的清除并改善了小鼠AD的症状。基于此，我们采用永生化的ApoE3，ApoE4定位替换的鼠源星型胶质细胞作为筛选细胞系，从天然化合物中筛选可升高apoE水平的化合物，并在AD小鼠体内验证所筛选化合物治疗效果及作用机制。 本研究中，我们发现了槲皮素和木犀草苷可通过不同机制显著升高apoE的水平。槲皮素不影响apoE的转录水平和apoE脂化蛋白ABCA1和ABCG1的水平，且可通过抑制apoE的降解而升高apoE的蛋白水平，并影响了Aβ内吞。动物实验也显示了槲皮素同样可升高AD小鼠大脑皮层中apoE蛋白水平和降低不溶性Aβ的作用。木犀草苷则一方面通过促进apoE的聚集，抑制apoE的降解，升高apoE的蛋白水平;另一方面可通过LXR/RXR途径增加apoE的表达和分泌。我们的结果提示，改变apoE蛋白水平的小分子化合物或可用于AD的治疗，为临床上以apoE为靶点的药物治疗和筛选提供了理论依据;同时，所筛选到的2个化合物经进一步的试验可作为治疗AD的候选药物。