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蛋白质相互作用在细胞增殖、分化、凋亡等基本生命活动中起重要作用,并与多种疾病的发生、发展相关。因此,对蛋白质相互作用进行干扰已经成为一种新的疾病治疗策略。由于蛋白质分子“热点”的发现,使得小分子化合物作为蛋白质相互作用抑制剂的潜力大大增加,这些“热点”紧凑的集中在蛋白质-蛋白质相互作用区域,对于蛋白质相互作用的高亲和力起着关键性的作用。近年基于蛋白质相互作用的药物研究进展迅速。
Nrf2是一种与氧化应激相关的转录因子,Keap1-Nrf2-ARE通路的诱导剂被认为是一种化学预防剂。这些诱导剂能够保护细胞和组织减轻内源和外源应激条件的损伤。利用ARE报告基因建立了此通路调节分子的高通量筛选模型,经筛选188种化合物,发现化合物c7能够激活ARE报告基因和下游靶基因HO-1、NQO1的表达,并减轻H2O2介导的细胞毒作用。其机制与c7在转录后水平上导致Nrf2蛋白质的积累有关。进一步研究发现p38 MAPK途径可能参与此过程调控。
此外还利用哺乳动物双杂交技术建立了以p53-MDM2蛋白质相互作用为靶点的小分子化合物筛选模型。以此模型筛选了188种化合物,初步发现几种活性化合物。