Polycomb group(PcG)家族是在进化上从果蝇到人都十分保守的蛋白家族,因其在发育等过程中的重要作用而被广泛研究。PcG家族对于发育过程中体轴的形成,神经生成和造血生成都至关重要,而在哺乳动物的干细胞中研究证实PcG家族参与维持干细胞的多能性状态。在哺乳动物小鼠和人的胚胎来源的细胞中进行的大规模芯片筛查发现了上千个PcG家族蛋白的下游基因,包括发育过程中上游的转录因子和一些重要的细胞信号通路分子。已有的研究表明,PcG对下游基因的作用是基于其对组蛋白进行的修饰导致的染色质高级结构的改变,从而维持基因的沉默状态。PcG家族中唯一具有组蛋白甲基转移酶活性的分子是EZH2,它与EED、Suz12共同组成PRC2复合物,特异性修饰H3K27。　　 SIRT1(Sirtuin1)是人类的Ⅲ类组蛋白去乙酰化酶,催化作用为NAD+依赖。研究表明,哺乳动物中,SIRT1在能量限制和其它的刺激作用下,可以增加基因组的稳定性,协调细胞对刺激的反应,增加能量产生和利用,促进细胞的修复和防御,延长细胞的生存时间。SIRT1可以与多种重要的转录因子和转录辅助因子相互作用实现其功能的,这些转录因子包括MyoD、p300、PGC-1α、PPARγ、NF-κB、Ku70、p53及FOXO等。SIRT1还被报道和HIC1相互作用而结合在基因的启动子区,而形成对SIRT1自身转录的负调控。此外,在果蝇和人类的癌细胞中都发现了SIRT1和EZH2之间的间接结合,而这种结合可能会影响PcG对组蛋白底物的偏好性。那么SIRT1是否可以通过其他的途径影响PcG的功能呢?　　 我们利用RNA干扰技术,在细胞中敲低SIRT1的表达水平,进而检测EZH2及其下游靶基因的表达水平。SATB1是在文献芯片数据报道的PcG的下游基因,我们在实验中进一步验证了SATB1是EZH2的直接下游。因此我们选择了经典的EZH2靶基因HoxA9和本研究中通过实验确证的靶基因SATB1作为检测对象。除检测转录水平外,我们还通过染色质免疫沉淀检测了SATB1和HoxA9上特异的组蛋白修饰以及修饰酶的结合状态。结果显示,SIRT1干扰的细胞中,EZH2蛋白水平升高,而SATB1和HoxA9转录水平降低,同时伴随着H3K27me3和EZH2在启动子区富集的增加。同时,我们也检测了SATB1和HoxA9启动子区SIRT1特异的组蛋白底物H4K16Ac的修饰状态以及SIRT1蛋白的结合,结果显示,H4K16Ac基本没有变化,同时我们也没有检测到SIRT1在这两个启动子的结合。表明Sirt1对SATB1和HoxA9的调控作用不是直接的,而是与其对EZH2表达的影响密切相关。进一步对机制的探讨显示,SIRT1干扰的细胞中,EZH2并没有发生转录水平的改变,而是增加了EZH2蛋白的稳定性。　　 综上所述,我们首先用实验确证了SATB1在HeLa细胞中是EZH2的直接下游基因,然后我们发现在SIRT1干扰的细胞中,EZH2蛋白稳定性上升,以及PcG对下游底物SATB1和HoxA9抑制作用增强,而这种作用的增强不受到SIRT1组蛋白去乙酰化酶活性的直接调节。