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背景重度抑郁症（Major depressive disorder,MDD）是一种具有高患病率、高复发率和高死亡率的精神疾病。研究发现,MDD在全球的患病率约为4.4%,是全球致残的主要原因之一。近年来,多项研究揭示了MDD与肠道微生物组紊乱的关系。然而,以往的研究多基于单一模型和单一组学来探究抑郁动物肠道微生物的变化,其研究结果往往并不一致,甚至相互矛盾。因此,基于多组学技术探究抑郁多模型肠道微生物及代谢共有的变化特征,是十分有必要的。此外,肠道微生物组可以通过“微生物-肠-脑”轴影响MDD疾病发展及抗抑郁药物疗效作用。研究报道儿童青少年抑郁与成人抑郁显著不同,多数对成人有效的抗抑郁药物对儿童青少年抑郁症的疗效欠佳,因此有待深入研究儿童青少年抑郁症发病机制,开发安全有效的儿童青少年新型抗抑郁药物。本课题前期研究结果提示肌苷（Inosine）可作为儿童青少年抑郁患者血浆的独立诊断标志物,同时国外研究相继报道了Inosine对成年啮齿动物的抗抑郁作用。但Inosine是否同样对青幼期啮齿动物具有抗抑郁作用及其对宿主肠道微生物菌群的影响有待进一步探究。目的1.基于常见的应激诱导抑郁大鼠模型,明确抑郁多动物模型肠道微生物共有的差异菌群和代谢物。2.探究应激压力对肠道微生物组成结构和代谢的影响,综合解析抑郁大鼠模型肠道生态的变化特征。3.探究Inosine对青幼期小鼠的抗抑郁作用。4.探究Inosine对CUMS模型诱导的青幼期抑郁小鼠肠道微生物的影响。方法1.构建四种常见应激诱导抑郁模型大鼠,包括慢性温和不可预知刺激（Chronic Unpredictable Mild Stress,CUMS）、习得性无助（Learned Helpless,LH）、慢性束缚应激（Chronic Restraint Stress,CRS）和社会挫败（Social Defeat,SD）模型。并通过多项行为学测试评估大鼠的抑郁样行为。2.通过16S r RNA扩增子测序和LC-MS非靶代谢测序技术明确多模型抑郁大鼠肠道微生物和代谢物共有的差异。3.对筛选到的差异肠道菌群和代谢物进行相关性分析,综合探究抑郁大鼠模型肠道生态的变化特征。4.构建青幼期CUMS抑郁小鼠,通过多项行为学测试评估小鼠抑郁和焦虑样行为及Inosine的抗抑郁效果。5.应用16S r RNA测序技术对正常对照组和CUMS造模组小鼠的肠道微生物菌群进行分析,明确CUMS应激造模对小鼠肠道微生物菌群的影响。6.应用16S r RNA测序技术对CUMS造模组和Inosine干预组小鼠的肠道微生物菌群进行分析,探究Inosine对抑郁小鼠肠道微生物菌群的影响。结果1.四种模型（CUMS、CRS、SD及LH）造模组大鼠均表现出显著的抑郁样行为。2.在四个模型中共鉴定出179个差异ASV,其中CUMS模型60个、CRS模型53个、SD模型51个以及LH模型36个。其中,有20个差异ASV至少在两个抑郁模型中被鉴定到。将所有鉴定到的差异ASV在科水平进行聚类分析,结果表明差异ASV主要来源于毛螺菌科,鼠尾草科以及颤螺菌科。3.在四个模型中共筛选出468个差异代谢物,其中CUMS模型103个、CRS模型103个、SD模型159个以及LH模型134个差异代谢物。其中,有30个差异代谢物在至少两个模型中共有。基于KEGG数据库进行通路分析,结果表明四个模型均存在代谢通路的变化,尤其是脂质代谢和氨基酸代谢。4.运用Spearman相关性分析发现,与关键差异代谢物最相关的ASV主要来源于毛螺菌科,鼠尾草科以及颤螺菌科。5.CUMS组小鼠表现出典型的抑郁及焦虑样行为,而Inosine能够显著改善青幼期小鼠的抑郁焦虑样行为。6.通过将对照组与CUMS组以及CUMS组与Inosine组进行两两比较,共发现126个差异ASV。在门水平,差异ASV主要来源于拟杆菌门和厚壁菌门;而在科水平,差异ASV主要来源于鼠尾草科和毛螺菌科。7.其中,有27个差异ASV在接受CUMS应激后发生了改变（增加或减少）,而Inosine能恢复CUMS应激诱导的这种变化。在这关键的27个差异ASV中,大部分来源于鼠尾草科,且至少与一种抑郁或焦虑样行为学表现出相关性。8.应用PICRUSt 2进行功能富集分析,结果提示脂质代谢和碳水化合物代谢可能是Inosine改善青幼期抑郁小鼠肠道菌群紊乱的两个重要代谢途径。结论1.多模型抑郁大鼠肠道微生物组广泛存在着代谢的紊乱,尤其是脂质代谢及氨基酸代谢。2.多模型抑郁大鼠肠道微生物差异菌群主要来源于毛螺菌科、鼠尾草科及颤螺菌科,提示这三大菌群可能是未来抑郁症研究方向上需要重点关注的潜在靶菌群。3.Inosine能够显著改善青幼期小鼠抑郁和焦虑样行为。4.Inosine能部分恢复青幼期抑郁小鼠肠道菌群的紊乱,伴有脂质代谢及碳水化合物代谢通路的改变。