癌症作为一种危及人类生命的疾病,仍然是全世界关注的主要健康问题,它是除心血管疾病之外第二个最普遍的疾病。癌症最常见的治疗方法是化疗。然而,由于肿瘤的多药耐药性而使癌症的化疗手段变得不太有效。此外,癌症和炎症之间存在着强烈的关系。而炎症仍然是一个常见且控制不太理想的临床问题,在许多极端的情况下可能危及生命,包括移植手术后的过敏反应,自身免疫性疾病和器官排斥反应。因此,研究开发高效的新型抗炎和抗癌药物是当代药物化学家追求目标之一。大多数实体肿瘤在肿瘤微环境中含有缺氧区域,适应缺氧的癌细胞对化学疗法和放疗具有很高的抗药性。缺氧是许多恶性肿瘤的标志,并由缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)调节。HIF-1α是一种涉及血管生成、葡萄糖代谢、细胞增殖和蛋白质转移等许多基因表达的转录因子。HIF-1α在肿瘤细胞中的过表达与化疗与放疗耐受性的增加、转移风险的增加、更积极的表型和免疫抑制的增强等密切相关。因此,抑制HIF-1α途径可能有助于特异性癌症的治疗,特别是与缺氧密切相关的那些癌症。然而,HIF-1α抑制剂的化学型是有限的,因此研究发现高效的新型HIF-1α抑制剂是药物化学家的重要任务。在本论文中,我们利用化合物拼接原理共设计合成了 4个系列30个含有噁二唑、三唑酮和哌嗪部分的熊果酸类衍生物。目标化合物的结构均经1HNM、13CNMR和HRMS确证。并分别对合成的化合物进行了初步的体外抗炎活性评价、抗肿瘤活性筛选、体外细胞毒性研究以及分子对接模拟等试验。抗炎结果显示大部分测试化合物均表现出了良好的抗炎抑制活性,其中熊果酸化合物11b表现出最强的抗炎活性,其肿胀抑制率达到了69.76%,明显优于阳性对照药物(吲哚美辛和布洛芬的2-3倍)。体外细胞毒性实验结果表明,熊果酸衍生物对测试肿瘤细胞以及正常人体细胞均未表现出任何明显的细胞毒性。此外,计算机模拟分子对接结果表明,此类衍生物抗炎抑制活性的作用机制很可能是通过抑制环氧酶活性,减少局部组织前列腺素的合成,同时抑制某些炎症关键因子的表达而发挥抗炎作用。体外抗肿瘤实验结果表明,大部分熊果酸衍生物均表现出了良好的HIF-1α抑制活性从而发挥抗肿瘤作用。其中目标化合物11b表现出最强的抑制HIF-1α活性(IC50 =36.9 μM),并可剂量性地抑制肿瘤细胞中HIF-1α的转录活性且无明显的细胞毒性(IC50>100μmol/L),其毒性低于熊果酸(IC50 = 23.8 μmol/L)。同时,11b能够抑制肿瘤细胞中HIF-1α蛋白的合成,对降解及HIF-1αmRNA的表达没有影响。11b剂量性依赖性的抑制下游靶基因VEGFmRNA的表达并能够诱导细胞阻滞在G1期。计算机模拟实验也进一步证实了熊果酸类化合物的抗肿瘤作用机制是通过抑制HIF-1α的表达而发挥抗肿瘤活性。化合物11b为研究开发新型的HIF-1α抑制剂提供了设计思路(hit)。这项工作可能为治疗开发具有有效抗肿瘤和抗炎活性的候选物提供新的实验依据。