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乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，虽然HER2/neu抗体治疗取得了良好临床疗效，但大部分病人在治疗过程中或停止治疗后肿瘤复发。实验室前期研究结果证明，机体的抗肿瘤免疫反应在HER2/neu抗体的治疗中起到至关重要的作用，但HER2/neu抗体治疗诱发机体产生的抗肿瘤免疫反应不足以完全消除肿瘤，或者控制肿瘤的复发，主要原因之一是肿瘤免疫抑制微环境限制了机体的抗肿瘤免疫反应。本研究我们利用HER2/neu阳性肿瘤模型，研究肿瘤微环境对HER2/neu抗体治疗的影响及联合治疗方法。我们发现肿瘤微环境中的M2型巨噬细胞能释放IL-10，TGF-beta等分子，形成免疫抑制环境。体内删除肿瘤相关巨噬细胞后，anti-HER2/neu抗体的治疗效果显著增加，且复发时间延缓。进一步的研究表明，瘤内注射的IL-21可作用于M2型巨噬细胞，诱导其向M1型转化，从而逆转其免疫抑制功能，增强特异性CD8+T细胞反应，并抑制肿瘤细胞的生长。体外实验证明，IL-21能直接作用于巨噬细胞，调节免疫抑制因子的表达。局部瘤内注射IL-21与anti-HER2/neu抗体联合治疗能够打破免疫耐受，增强肿瘤特异性CD8+T细胞反应，恢复免疫监视，显著降低复发几率。最后，我们设计了新型蛋白scFv(HER2/neu单链抗体)-IL21作为治疗HER2/neu阳性乳腺癌的药物。这种融合蛋白可以靶向定位于肿瘤细胞，主动打破瘤内免疫耐受环境，显著减少anti-HER2/neu抗体治疗后的肿瘤复发，具有很好的临床应用前景。我们的研究表明，IL-21靶向肿瘤可以改善肿瘤微环境的免疫抑制，持久的激发抗肿瘤T细胞反应，显著增强anti-HER2/neu抗体的肿瘤治疗效果。