多发性抽动症(Tourette syndrome,TS)是一种慢性、病因未明的神经精神性疾病,患病率约0.05%~3%[1],近年来调查表明多发性抽动症的发病率有所增高,所以越来越受到人们的关注。多发性抽动症的症状主要分为运动性抽动(如眨眼、伸舌、摇头、耸肩等)、发声性抽动(如咳嗽声、哼声、清嗓声、秽语等)常伴有行为问题(如强迫障碍、学习困难、睡眠障碍、自伤行为等)和认知功能障碍(如记忆缺陷、注意缺陷、感知觉缺陷等)。大量研究表明,中枢神经系统功能异常可能与多发性抽动症有关,并提出相应的假说,其中最主要的是多巴胺系统功能失调假说。对多发性抽动症的理想治疗方法应当是生理-心理-社会医学模式的三轴系统治疗。目前多发性抽动症的治疗未见有突破性进展,治疗原则仍然强调心理行为治疗,并兼顾药物治疗。临床使用的药物主要为多巴胺受体阻滞剂,如氟哌啶醇、泰比利等。氟哌啶醇有效率为70%-80%,但对行为问题疗效较差,且具有严重的锥体外系反应(如急性肌张力障碍、静坐不能、帕金森病样震颤),嗜睡、乏力等,约有20~30%患儿由于不能耐受副作用停止治疗[2]。目前临床多采用副作用较轻的盐酸硫必利治疗,但疗效不及氟哌啶醇。国内外研究表明运动激活效应由多巴胺D3受体介导,且能调控动物的本能运动。在所有多巴胺受体中D3受体亲和力最高,主要分布在与运动功能无关的中脑边缘区,分布较其它受体更为集中。若成为多发性抽动症的治疗靶向,其产生的不良反应可能会比较少。我们筛选了多巴胺D3受体激动剂BP897(对D3受体的选择性是对D2受体的68倍,对D1、D4受体的结合力较低[3]),用多发性抽动症模型小鼠研究其毒理作用,以寻找疗效良好、副作用小的新型治疗多发性抽动症的药物。目的:研究多巴胺D3受体激动剂BP897对多发性抽动症模型小鼠肝、肾、脑、胃肠、血液、椎体外系等方面的影响,观察探讨BP897对靶器官的毒副作用,为临床安全用药提供动物试验依据。方法:1实验分组:将72只ICR雄性小鼠随机分为6组:正常对照组、模型组、BP897高剂量组(BP897 3mg/kg)、中剂量组(BP897 1mg/kg)、低剂量组(BP897 0.3mg/kg),氟哌啶醇组(0.5mg/kg),每组12只。2建立动物模型:参照Diamond等创立的神经毒素全身用药法用亚氨基二丙腈连续腹腔注射7天建立多发性抽动症小鼠模型,实验第8天采用双盲法对小鼠刻板行为进行评分。3给药途径、方法:造模的同时给予不同剂量的BP897、氟哌啶醇、生理盐水灌胃给药,1次/天,共28天。实验第29天留取高剂量组6只小鼠(恢复组),正常饲料喂养14天,观察恢复期变化,余小鼠活杀解剖。4检测指标:记录小鼠一般情况、周进食量、周体重、尿液生化检测、强直性木僵时间、血液学检测、脏器指数、心脏、肝脏、肾脏、脑组织、胃肠病理学检查。结果:1、模型建立模型组、BP897高中低剂量组、氟哌啶醇组用亚氨基二丙腈连续腹腔注射7天后成功诱导多发性抽动症小鼠模型。2、BP897对多发性抽动症模型小鼠体重的影响BP897连续灌胃给药28天,高中低剂量组与模型组小鼠相比体重明显增长,中高剂量组增长最为显著,提示BP897对多发性抽动症可能有治疗作用,对小鼠体重正常增长无明显影响。3、BP897对多发性抽动症模型小鼠摄食量的影响BP897连续灌胃给药28天,中低剂量组及模型组小鼠与高剂量组相比摄食量明显增加,以中剂量组增加最为显著,提示BP897高剂量(3mg/kg)可能对多发性抽动症模型小鼠消化系统有影响。4、BP897对多发性抽动症模型小鼠尿生化的影响BP897连续灌胃给药28天,检测小鼠尿中的肌酐、尿素、天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶。BP897高中低剂量组与模型组相比差异无统计学意义,高中低剂量组之间相比差异无统计学意义,提示BP897对多发性抽动症模型小鼠肝肾功能无明显影响。5、BP897对多发性抽动症模型小鼠血液学的影响BP897连续灌胃给药28天,检测小鼠血中的红细胞、白细胞、血红蛋白、血小板,BP897高中低剂量组与模型组相比差异无统计学意义,高中低剂量组之间相比差异无统计学意义,提示BP897对多发性抽动症模型小鼠血液学无明显影响。6、BP897对多发性抽动症模型小鼠脏器指数的影响BP897连续灌胃给药28天,称量肝脏、肾脏、脑组织、心脏脏器湿重,计算脏器指数。高中低剂量组与模型组相比脏器指数差异无统计学意义,高中低剂量组之间相比脏器指数差异无统计学意义。提示BP897对多发性抽动症模型小鼠重要脏器无明显影响。7、BP897对多发性抽动症模型小鼠椎体外系反应的影响氟哌啶醇与高中低剂量BP897灌胃给药28天后,氟哌啶醇(0.5mg/kg)与高中低剂量组BP897相比诱导小鼠发生强直性木僵时间明显延长,差异有统计学意义,高中低剂量组间诱导小鼠发生强直性木僵时间相比差异无统计学意义。提示高中低剂量组BP897椎体外系反应较氟哌啶醇小。8、肝、肾、脑、胃肠粘膜病理切片检查BP897连续灌胃给药28天,HE染色,光镜检查高中低剂量组小鼠肝、肾、脑、肠粘膜病理切片病变率与模型组相比无明显异差异。高剂量组部分小鼠胃粘膜有轻度水肿、充血、炎细胞浸润,与中低剂量组及模型组相比病变率差异有统计学意义。恢复期(停药14天)光镜检查高剂量组小鼠胃粘膜无病理改变。提示高剂量BP897对胃粘膜有轻度刺激,但损伤是可逆的。结论:BP897对肝、肾、脑毒副作用较小,对血液学无明显影响,椎体外系反应小,剂量安全范围较大(0.1mg-3.0mg/kg),高剂量虽对胃粘膜有轻微刺激,引起胃粘膜轻度炎性改变,但损伤是可逆的。所以BP897可能是一种有较好前景的新型多巴胺D3受体激动剂。