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物理响应型纳米材料能够随外界物理环境的变化或刺激而产生响应。将其应用于抗肿瘤药物靶向递送系统，可由于材料自身的敏感特性而控制药物在肿瘤靶组织释放，亦或同时实现肿瘤的光热治疗(PTT)、光动力治疗(PDT)或磁热治疗(MHT)，从而进一步提高恶性肿瘤的治疗效果。本课题采用单壁碳纳米管(SWNTs)、纳米氧化石墨烯(NGO)和纳米硫化铜(Nano CuS)等物理响应型纳米材料制备纳米粒(NPs)、原位凝胶（in situ Gel）等抗肿瘤药物递送系统，并将其与近红外(NIR)激光、交变磁场(AMF)相结合，以实现恶性肿瘤的光-热-化或磁-热-化联合治疗。本研究设计并构建4种基于物理响应型纳米材料的抗肿瘤药物递送系统，以提高药物的疗效同时降低其毒性。主要内容如下: 1.基于L-赖氨酸修饰单壁碳纳米管的长循环热敏脂质体的研究 本研究首先采用L-赖氨酸(Lys)修饰SWNTs，以改善其水分散性和生物相容性，然后负载抗肿瘤药物盐酸阿霉素(DOX)。以二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG2000)为主要热敏材料，采用改良的逆相蒸发法制备热敏脂质体(TSL)。构建具有温度敏感特性、集光-热-化联合治疗于一体的肿瘤靶向药物递送系统(DOX-Lys/SWNTs-TSL)。体外试验结果显示Lys/SWNTs在808 nm激光照射下具有良好的光热转换特性;DOX-Lys/SWNTs-TSL平均粒径为232.0±5.6 nm，包封率为86.5±3.7％;DOX-Lys/SWNTs-TSL在42℃下的释放速度高于37℃，表明具有温度依赖性释药的特征;DOX-Lys/SWNTs-TSL可有效抑制人肝癌细胞(SMMC-7721)和人乳腺癌细胞(MCF-7)的生长和增殖，结合808 nm激光照射可诱导SWNTs在SMMC-7721细胞内产生活性氧。体内药动学试验结果显示，DOX-Lys/SWNTs-TSL可显著延长DOX的体内滞留时间，并提高药物的生物利用度;S180荷瘤小鼠体内组织分布试验结果表明，DOX-Lys/SWNTs-TSL可将药物靶向分布于肿瘤组织;药效学试验结果表明，DOX-Lys/ SWNTs-TSL可有效抑制肿瘤的增长，且可明显降低DOX的毒性。体内外试验均表明DOX-Lys/SWNTs-TSL结合808nm激光照射后抑瘤效率增加。 2.基于聚乙烯亚胺修饰磁性氧化石墨烯的温敏型原位凝胶的研究 本研究首先采用水热合成法制备磁性氧化石墨烯(GO/IONP)，并选用水溶性高分子聚乙烯亚胺(PEI)对其进行进一步修饰，然后负载DOX。以壳聚糖(CS)和β-甘油磷酸钠(β-Gp)为主要材料制各温度敏感型水凝胶;然后将DOX-GO/IONP/PEI和CS/β-Gp进行物理混合，构建具有温度敏感特性、并集肿瘤磁-热-化联合治疗于一体的肿瘤靶向药物递送系统(DOX-GO/IONP/PEI-gel)。体外试验结果显示，GO/IONP/PEI具有和Fe3O4相似的顺磁性，其水溶液在488KHz交变磁场具有浓度和时间依赖性磁热转换特性;DOX-GO/IONP/PEI-gel的胶凝温度为38±0.6℃，并具有缓释和温度依赖性释药特征;可有效抑制MCF-7细胞的增殖。体内试验结果显示DOX-GO/IONP/PEI-gel可显著延长DOX在S180荷瘤小鼠肿瘤部位的滞留时间，有效抑制肿瘤的增长，且可明显降低DOX对正常组织的毒性。体内外试验结果均表明，结合488 KHz交变磁场，DOX-GO/IONP/PEI-gel抑瘤效率增加。 3.基于聚维酮修饰硫化铜纳米晶的主动靶向递药系统的研究 本研究首先采用水热反应法合成硫化铜纳米粒子(Nano CuS)，并选用水溶性高分子聚维酮(PVP)对其进行修饰以改善其水分散性，然后负载抗肿瘤药物多烯紫杉醇(DTX)。以壳聚糖(CS)和三聚磷酸钠(TPP)为主要材料制备纳米粒(NPs)，并化学连接肿瘤靶向分子叶酸(FA)。构建具有肿瘤主动靶向特征、并集光-热-化联合治疗于一体的药物递送系统(FA-DTX-PVP/CuS-NPs)。体外试验结果显示，PVP/CuS纳米晶为片层结构，平均片径50 nm左右，在980nm激光照射下具有浓度和时间依赖性光-热转化性能;FA-DTX-PVP/CuS-NPs平均粒径为262.7 nm，包封率为72.63％，稳定性良好，并具有药物缓释特征;可有效抑制MCF-7细胞的增殖。体内试验结果显示，FA-DTX-PVP/CuS-NPs可显著延长DTX的滞留时间，将药物靶向分布于肿瘤组织，有效抑制肿瘤的增长，且可明显降低DTX对正常组织的毒性。体内外试验结果均表明，FA-DTX-PVP/CuS-NPs结合980nm激光照射后抑瘤效率增加。 4.基于柠檬酸修饰磁性纳米硫化铜的酶响应型递药系统的研究 本研究首先采用改进的化学共沉淀法制备Fe3O4纳米粒子，并选用柠檬酸(Cit)对其进行修饰，然后将CuS负载于Fe3O4纳米粒子表面，得到CuS@Fe3O4复合纳米材料。以明胶和海藻酸钠为主要囊材，采用复凝聚法制备同时包裹CuS@Fe3O4和DOX的NPs。构建具有肿瘤磁靶向性、酶响应型释药特征，并集光-热-化联合治疗于一体的药物递送系统(DOX-Cit/CuS@Fe3O4-NPs)。体外试验结果显示，Cit/CuS@Fe3O4纳米材料具有和Fe3O4相似的顺磁性，其水溶液在980 nm激光照射下具有浓度和时间依赖性光-热转换特性;DOX-Cit/CuS@Fe3O4-NPs的平均粒径为399.21±2.5 nm，包封率为93.4±2.7％，稳定性良好，并具有明胶酶响应型释药特征;可被MCF-7细胞高效摄取，并抑制其增殖，结合980nm激光照射可诱导Cit/CuS@Fe3O4在MCF-7细胞内产生活性氧。体内试验结果显示，DOX-Cit/CuS@Fe3O4-NPs可显著延长DOX的滞留时间，外加磁场可增加药物在S180荷瘤小鼠肿瘤组织的分布，可有效抑制肿瘤细胞的增长，并明显降低DOX的毒性。体内外试验结果均表明，DOX-Cit/CuS@Fe3O4-NPs结合980nm激光照射后抑瘤效率增加。