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[背景]假性甲状旁腺功能减退症(PHP)由一组高度异质性的罕见代谢性疾病群所组成,并以甲状旁腺素(PTH)为主的多种激素信号通路受损为特点。该病的两种主要亚型为Ia型(PHP-Ia)和Ib型(PHP-Ib)。前者表现为以PTH抵抗为主的多种激素抵抗和典型Albright遗传性骨营养不良症(AHO),而后者仅表现为PTH抵抗。它们的发生机制为GNAS基因或其上游基因受损导致刺激性G蛋白α亚单位(Gsα)和其他基因产物的分子结构发生改变,从而使环磷酸腺苷(cAMP)依赖的信号通路发生异常。近年来两种亚型在临床表现上有所重叠,因而分子生物学诊断对于疾病的分类和机制研究起到了重要作用,同时检测结果又可应用于产前诊断和优生学。本文的目的在于探讨假性甲状旁腺功能减退症的临床表现、诊断治疗和发病机制。[方法]回顾性分析2例假性甲状旁腺功能减退症患者及其家系,分析其临床表现和生化特点,结合文献探讨假性甲状旁腺功能减退症的临床诊断和治疗方法。进一步提取患者及各自家系成员共8人的DNA样本,并采用聚合酶链式反应(PCR)对GNAS基因1-13号外显子进行突变检测。用甲基化特异性PCR(MSP)对该基因三个差异性甲基化区域(DMR)的甲基化状态进行检测,从而进行分子遗传学的诊断以及发病机制的研究。[结果]1.本研究根据临床表现和生化特点确诊了2例PHP患者。2例患者均存在低钙高磷的PTH抵抗、AHO表型和高TSH血症,临床诊断为PHP-Ia型。1例患者的母亲身材矮小,但血钙、血磷和PTH水平正常。2例患者及其家系成员均经GNAS基因外显子突变检测和甲基化检测,其中1例确诊为PHP-Ia型,该患者的母亲被确诊为PPHP.2.本研究发现1例PHP-Ia患者在GNAS基因第4个外显子DNA上发生一碱基对缺失突变,导致相应氨基酸编码发生改变,即c.310delG (p.Glu104Lysfs*7)。该患者母亲也被证实有相同的突变。经数据库比对和文献检索,该突变国内外均未见报道。另1例PHP-Ia患者及家系成员未发现GNAS基因1-13号外显子突变。3.2例患者及其家系成员均能通过甲基化/非甲基化引物扩增出三个DMR区域,并用直接测序证实这三个DMR区域无甲基化异常。即2例患者及家系均为GNAS印记正常。[结论]1. PHP-Ia患者的发病年龄小,可以癫痫样发作或双手搐搦为起病表现,存在AHO表型。除PTH抵抗外还存在其他激素的抵抗,颅内钙化是较常见的并发症。2.通过对GNAS外显子的测序,在其中一例PHP-Ia患者及其母亲中发现了一个GNAS基因的碱基缺失突变,即c.310delG (p.Glu104Lysfs*7),为未报道的突变。另一例PHP-Ia患者并未发现GNAS外显子突变,提示临床诊断为PHP-Ia的病例不一定存在GNAS外显子突变。3.在两个家系中均未发现甲基化异常,提示2例病例并非PHP-Ib型。4.对PHP患者进行进一步的分型有赖于分子生物学的诊断。