【摘 要】
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随着经济社会的发展以及世界多国面临人口老龄化的严峻趋势,新型药物研发的需求愈发紧迫。但传统的新药研发流程存在周期长、风险大、耗资高、不确定性强等问题,制约了相关领域的发展。药物研发的重要环节是候选药物的搜寻和筛选,在这一过程中,小分子化合物及其与靶蛋白的绑定关系具有重要的启示作用。除了传统的实验手段,合理预测化合物-靶蛋白绑定关系也可以缩小候选药物的搜索空间,降低资金投入和时间成本,从而加快研发周
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随着经济社会的发展以及世界多国面临人口老龄化的严峻趋势,新型药物研发的需求愈发紧迫。但传统的新药研发流程存在周期长、风险大、耗资高、不确定性强等问题,制约了相关领域的发展。药物研发的重要环节是候选药物的搜寻和筛选,在这一过程中,小分子化合物及其与靶蛋白的绑定关系具有重要的启示作用。除了传统的实验手段,合理预测化合物-靶蛋白绑定关系也可以缩小候选药物的搜索空间,降低资金投入和时间成本,从而加快研发周期。近年来,基于实验验证的高质量生物医学数据快速累积和收集,催生了一些高可信的公开数据库。从这些数据库中可以搜集得到基于实验验证的化合物-靶蛋白绑定关系数据。随着数据量的增大和算力的增强,以深度学习为代表各种AI算法被广泛的应用于生物医学领域。出现了许多使用基于机器学习的方法来预测化合物-靶蛋白绑定关系的研究尝试。然而,这些方法通常能取得不低的正确率但是存在假阳性样本数量多、实际应用难的问题。基于上述原因,降低化合物-靶蛋白绑定关系预测的假阳性样本数量具有重要的现实意义。本文将化合物-靶蛋白绑定关系预测转化成一个二分类问题进行研究,提出基于集成深度学习模型的化合物-靶蛋白绑定预测模型,通过训练多个不同性质的深度学习模型,按照特定策略进行集成预测,大大降低了预测结果的假阳性样本数量。本文的主要工作是首先从Binding DB数据库中收集化合物-靶蛋白绑定数据,对原始数据进行清洗编码得到正样本。随后采用在样本空间中随机抽样的方法生成负样本。随后对正负样本打标签1/0,并生成不同正负比例的样本集。化合物-靶蛋白数据是变长的序列,通常的做法是对数据进行截断填充,在本文中为了尽量保留原始数据的信息,采用未经截断填充的变长数据序列训练模型。根据数据的特性,本文采用LSTM提取数据特征并输出定长特征向量,随后使用全连接神经网络进行预测。使用Tensor Flow框架构建模型,并采用小样本集对模型进行调参。同时,本文提出正/负模型的思想,构建正模型预测绑定的化合物-靶蛋白关系,构建负模型预测非绑定的化合物-靶蛋白关系,生成数据集并基于数据集训练正负模型,最终采用从正模型预测结果中剔除负模型的预测结果得到最终的联合预测结果。同时采用集成学习的思想,训练多个正模型以及负模型,采用平均排名法进行模型集成。最终在对真实化合物的靶蛋白进行预测时,可以大幅降低靶蛋白的搜索空间。具有很大的应用前景。
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