背景:Peutz-Jeghers综合征(Peutz-Jeghers syndrome,PJS)是一种临床罕见的常染色体显性遗传性疾病,归属于遗传性结直肠癌的范畴。该病以皮肤黏膜黑斑、多发性胃肠道错构瘤息肉、肿瘤易感性为特征性临床表现,其中遍布胃肠道的错构瘤息肉易继发肠梗阻、肠套叠、息肉破溃出血、恶变等严重的并发症。该病目前尚无有效的预防措施及根治手段,而且病程迁延反复,患者常需终身随诊治疗,这给患者及家庭带来了沉重的负担。前期研究我们发现PJS患者的临床异质性明显,息肉生长速度、息肉大小及在胃肠道内的分布位置存在较大的差异。因此,我们尝试对PJS患者进行临床表型分型,从而为不同亚型的PJS患者制定个性化的治疗及随诊方案提供参考依据。同时我们发现该病具有明显的遗传异质性,目前除STK11基因外,尚未明确有其他的致病基因,其基因型-表型的关系尚不明确。因此,本研究拟采用高通量基因测序技术(NGS)对具有不同临床表型的PJS患者的基因型进行探索性研究,探讨两者之间是否存在相关性,为进一步阐明该病的分子发病机制提供依据。方法:1.整理本院所有收治入院的共420例PJS患者的临床及随访资料,并对其进行回顾性统计分析,探讨不同临床表现型之间的联系,初步进行临床表型分型。2.按照表型分型的标准从收治患者中随机选取两亚型患者共24人,通过高通量测序技术对包含STK11在内的139个常见遗传性结直肠肿瘤相关的基因位点进行致病性胚系突变筛查分析,探讨PJS基因型-临床表型之间的相关性。结果:1.以黑斑出现时间作为分型依据,出现黑斑年龄<3岁者称为早发型,≥3岁者称为迟发型。两型患者在小肠息肉负荷、接受治疗次数等表型上存在明显差异。迟发型患者的息肉负荷更大,临床危害更为严重。2.本组研究发现:有家族史的PJS患者其黑斑出现往往更早,黑斑出现越晚的患者其胃肠道息肉负荷更大。3.本组研究中83.3%的PJS患者携带STK11基因突变,其中90%的突变与致病性相关;STK11基因发生在第7号外显子上的突变致病性显著低于其他外显子,截短突变的致病性显著高于错义突变。4.首次在PJS患者中较为集中地检测出SLX4基因突变,其对PJS发病机制或许具有重要意义。结论:1.PJS具有明显的临床异质性,患者病程迁延反复,临床危害严重。基于大样本的临床资料对该病进行表型分型,对指导临床诊疗及制定随访方案具有重要意义。2.黑斑出现时间及有无家族史可初步作为临床表型分型的依据。其中迟发型和无家族史者胃肠道息肉负荷负荷较大,可能需要更加积极地随诊和治疗。3.STK11基因突变在该病的致病性方面占有重要地位,但仍然可能存在遗传异质性。4.SLX4基因被认为是DNA修复的重要调节剂,DNA复制错误被证实与部分遗传性结直肠癌的发生直接相关。在PJS患者中发现该基因的突变可能在一定程度上解释PJS的遗传异质性。