【摘 要】
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癌症即将成为21世纪的首要死亡原因,根据2020年最新癌症数据表明:肺癌、前列腺癌、结直肠癌和乳腺癌,排名癌症的前四位。其中肺癌根据病理学可以比较细化地分为小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancerd,SCLC）和非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer,NSCLC）。小细胞肺癌属于高度恶性肿瘤,最主要治疗方法分别是采用手术和放化疗,但是手术治疗只局限于早期
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癌症即将成为21世纪的首要死亡原因,根据2020年最新癌症数据表明:肺癌、前列腺癌、结直肠癌和乳腺癌,排名癌症的前四位。其中肺癌根据病理学可以比较细化地分为小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancerd,SCLC）和非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer,NSCLC）。小细胞肺癌属于高度恶性肿瘤,最主要治疗方法分别是采用手术和放化疗,但是手术治疗只局限于早期患者且效果差,容易引起转移,小细胞肺癌对于化疗药物敏感,但是存在显著的副作用。当前随着分子生物学、细胞生物学和病毒学的快速进步和不断发展,新型溶瘤腺病毒已充分显示表现出了一种不可替代治疗优势,发挥了病毒治疗和基因治疗的双重重要作用及其功能,有望尽快使其发展成为一种治疗小细胞肺癌的有效治疗手段。为了探究双特异性重组腺病毒Ad-Apoptin-hTRETp-E1a（Ad-VT）与依托泊苷（Etopside）联合应用对小细胞肺癌的协同抑制作用。本研究采用WST-1法检测Ad-VT、Etopside及联合组在不同浓度梯度及时间对NCI-H446和BEAS-2B细胞的增殖抑制作用。根据不同治疗组合的抑制率采用Calcu Syn软件分析计算联合指数（Combination Index,CI）,筛选出最佳组合。用结晶紫染色和CFST法检测Ad-VT与Etopside联合对NCI-H446和BEAS-2B的抑制作用。通过Hoechst、Annexin V染色探究Ad-VT与Etopside联合对NCI-H446细胞凋亡的影响。通过JC-1及DHR染色探究Ad-VT与Etopside联合诱导NCI-H446细胞凋亡的途径。通过Transwell及Biocoat法检测治疗后的NCI-H446细胞的迁移及侵袭的能力。体内试验中,建立了裸鼠荷瘤模型,采用测量肿瘤瘤径、小鼠体重和生存分析等方法对不同治疗组的抑瘤作用及其毒性进行检测。研究结果表明:Ad-VT（20 MOI）联合Etopside（400 nm）在48 h时显著抑制NCI-H446细胞并降低Etopside对正常细胞的毒性。通过Calcu Syn软件分析,此联合剂量具有协同作用,与结晶紫染色和CFST结果一致。通过Hoechst、Annexin V染色结果显示,Ad-VT与Etopside联合对NCI-H446细胞具有较强的凋亡诱导作用,通过JC-1及DHR染色结果显示,Ad-VT主要通过线粒体凋亡途径诱导细胞凋亡,联合治疗后凋亡作用显著增加。Etopside与Ad-VT联合应用可显著抑制NCI-H446细胞的迁移和侵袭能力。体内肿瘤研究中,Ad-VT和Etopside的联合能够显著地有效抑制恶性肿瘤的生长,增加了肿瘤小鼠生存时间。综上,Ad-VT联合依托泊苷具有协同作用,增加对小细胞肺癌的增殖抑制率,不增加依托泊苷的副作用,并可抑制体内肿瘤生长;Ad-VT联合依托泊苷通过线粒体膜电位去极化诱导小细胞肺癌凋亡并可抑制其迁移与侵袭能力。
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