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传染性海绵状脑病又称朊病毒病,是一种渐进性、致死性的神经退化性疾病,该类疾病的主要特征是脑组织海绵状空泡化、神经元死亡和胶质细胞增多。该病的致病机理主要是由于正常细胞型朊蛋白(PrPc)发生错误折叠转变为致病型朊蛋白(PrPSc)所导致的。自噬溶酶体途径是降解错误折叠的蛋白和损伤的线粒体来抵抗神经退化的重要降解系统,并且,有研究发现一些自噬的药物增强剂能够在体内和体外促进prpSc的清除。HDAC6是近年来在其他神经退化性疾病中研究比较多的一种组蛋白脱乙酰酶,区别于其他组蛋白酶家族成员,它除了含有组蛋白脱乙酰酶结构外还含有一个ZnF-UBP结构,这使得该蛋白可以结合泛素化的错误折叠蛋白,这些结构使得HDAC6具有多样化的功能,近年来已经成为研究神经退化性疾病的发病机理和治疗的靶点。本研究试图探索HDAC6在Prion疾病中的功能,从而为研究Prion疾病的致病机理和治疗提供新的研究思路。首先,本文研究了PrP106-126作用下的神经元内HDAC6的表达和定位以及HDAC6对于PrP106-126神经毒性的影响。而后本文研究了在PrP106-126作用下,HDAC6对自噬及PI3K-Akt-mTOR信号通路的影响。研究结果发现：(1)PrP106-126改变HDAC6的表达,促进HDAC6转运到细胞核周围,并且参与调节PrP106-126的神经毒性；抑制HDAC6的脱乙酰酶活性或者RNA干扰降低HDAC6的表达能够明显地增加PrP106-126导致的神经元死亡,而过表达HDAC6则可以减少PrP106-126造成的神经元死亡,这表明HDAC6参与神经元抵抗PrP106-126的神经毒性。(2)研究发现,自噬抑制剂3-MA和Bafilomycin Al可以阻止HDAC6的神经保护作用,这表明HDAC6缓解PrP106-126诱导的神经元死亡涉及自噬的参与；进一步的研究发现在PrP106-126的作用下,过表达HDAC6可以增强神经元的自噬流,而抑制HDAC6的活性或者shRNA干扰HDAC6的表达则会抑制神经元的自噬。(3)进一步的研究发现,在PrP106-126的作用下的原代神经元中过表达HDAC6可以降低磷酸化mTORC1和磷酸化p70S6K；然而,RNA干扰HDAC6的表达则会增加磷酸化mTORC 1和磷酸化p70S6K。为了进一步研究HDAC6对mTORC 1上游PI3K-Akt信号通路的影响,我们检测了HDAC6对促生长因子Akt的调节作用。结果发现,HDAC6参与调节Akt的磷酸化,过表达HDAC6可以增加磷酸化的Akt,相反地,降低HDAC6的表达则导致磷酸化Akt的减少。细胞活力检测结果表明,PI3K-Akt的抑制剂Wortmanin也可以阻止HDAC6的神经保护作用,而PI3K-Akt的激活剂IGF-1则可以明显增加HDAC6干扰后的神经元存活率,这表明HDAC6通过调节Akt的激活来发挥神经保护机制的。综上所述,本研究证明,HDAC6可以通过调节PI3K-Akt-mTOR信号通路来保护神经元抵抗PrP106-126的神经毒性；