群体遗传学是现代生物进化论的核心内容，作为一门定量科学，为揭示进化原理和进化过程提供坚实的理论依据。群体遗传学主要研究基因频率在进化驱动力量作用下的分布和变化规律。进化驱动力量包括突变、遗传漂变、自然选择以及基因流动等，它们作用于群体中的个体，引起基因在群体中的扩散、消失或稳定维持。这个个体可以是物种水平、也可以是多细胞生物体的细胞甚至可以是一个基因。最近三十年现代群体遗传学的重要进展是溯祖理论的提出和发展，它利用样本基因的变异信息和谱系关系推断群体进化过程和规律。　　多细胞生物体的体细胞在长期演化过程中，表现出高度分工合作的特征，而不是自然群体之间的生存竞争，所以体细胞水平并不符合达尔文自然选择的进化法则。但是至少有两个过程是例外，即成体干细胞的自我更新和肿瘤的发生发展。越来越多的证据表明干细胞在组织更新过程中表现自由竞争的特征;肿瘤的发生则是体细胞突变驱动的细胞适应性进化。本研究将群体遗传学原理应用于多细胞生物的体细胞群体，研究组织更新过程中干细胞的动态分裂模式和肿瘤进化过程中的驱动力量。本研究将建立干细胞分裂和肿瘤进化的群体遗传学模型，利用基因组数据推断模型参数，从而了解干细胞动态性和肿瘤进化的基本特征和规律。了解组织干细胞的动态性有助于揭示肿瘤发生的原因，研究肿瘤的进化过程和规律有助于设计治疗方案控制肿瘤的恶性发展。论文包括两方面但紧密关联的研究内容:　　（一）干细胞自我更新的动态性分裂模式。成体干细胞作为器官细胞分化的“指挥官”，对于组织的更新和完整性至关重要。干细胞的自我更新过程可能受到自身和环境因素的共同影响。由于细胞分裂过程中随机错误的发生，同一个克隆的细胞群的基因组序列不完全一样，因而它们的基因组序列记录了细胞的谱系关系和分裂特征。我们利用群体遗传学的溯祖理论建立“干细胞-分化细胞”两类群动态模型，并推导了细胞之间的溯祖关系，结合单细胞的基因序列数据推断干细胞细胞的分裂历史和特征，比如干细胞的对称和非对称分裂方式及其随着年龄的变化。我们以小鼠肠道上皮干细胞作为模型，试图了解哺乳动物组织干细胞维持自我更新和平衡的特征和原理。我们发现小鼠肠道干细胞从幼年的非对称细胞分裂方式转换到成年的对称分裂方式，因此干细胞的分裂方式是可塑和变化的，这可能表明细胞在多细胞生物体内的适应性。　　（二）肿瘤内遗传异质性的中性进化理论。肿瘤是体细胞突变驱动的细胞进化过程。体细胞在自我更新过程中由于随机复制错误而累积突变，一些突变增加细胞的适应性而促进克隆膨胀，经过多阶段的突变累积和克隆膨胀最后转化成肿瘤细胞，这就是肿瘤的克隆性进化学说。随着基因组学技术的发展和肿瘤基因组的精细解析，人们发现肿瘤内部存在丰富的遗传异质性。目前的观点认为那些被检测出的异质性是受到自然选择力量的作用，也就是选择力量驱动了这些突变成为群体的主导突变。我们利用溯祖理论定量刻画了细胞遗传异质性随着克隆增殖的变化，分析不同的演化驱动力量对细胞遗传异质性的影响。我们发现细胞群体由于随机突变的产生会迅速发展出高度的多样化，并且中性突变不需要选择的作用，在快速增殖的群体中由于漂变即能达到较高的频率。同时，我们对一例原发性肝癌进行了深度的采样、基因组测序和突变验证，发现肝癌内部存在高度的遗传异质性;通过群体遗传学的频谱分析发现这例肝癌的细胞遗传异质性特征与中性模型的预期相吻合。因此突变和漂变可能是决定细胞遗传异质性的最重要进化驱动力量。在中性模型下，肿瘤必然会发展高度的遗传异质性，这对抗肿瘤药物的治疗提出严峻挑战，我们也讨论了利用低剂量治疗方案控制肿瘤恶性发展的可能性。