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阿达帕林(Adapalene)是人工合成的第三代维A酸类药物,其外用制剂为0.01%阿达帕林凝胶(达芙文)。本品具有较好的抗炎,改善表皮角质形成细胞(角朊细胞)分化的能力,临床显示对痤疮有良好疗效,较其他维A酸有更好地耐受性和更低的毒副作用。本文设计并优化了阿达帕林凝胶剂的制剂处方,建立了阿达帕林原料药和制剂的质量控制方法,为控制阿达帕林的质量奠定了基础。1.阿达帕林原料药质量控制方法研究本文按照药典和化学药物研究技术指导原则的要求对阿达帕林原料药的质量标准进行了研究。采用非水滴定法对其进行了含量测定方法研究；采用高效液相色谱法对阿达帕林的中间体和分解产物进行了深入的研究,根据阿达帕林的合成方法,确定了四种可能存在的中间体杂质,利用高效液相色谱法实现了阿达帕林和四种极性不同的中间体的分离,并利用相同的色谱条件,分离了该化合物的酸碱破坏的分解产物。采用高效液相色谱法建立了阿达帕林原料中有关物质的质量控制方法。2.阿达帕林的制剂工艺研究根据阿达帕林的理化性质,根据国外同类产品的研究现状,结合药物的理化性质及目前我国凝胶基质材料应用的实际情况,设计了本品的凝胶剂处方。结合国内常用辅料和凝胶剂的要求,优化了处方中丙二醇和卡泊姆的含量。优化的处方组成为：阿达帕林含量为0.1%(w／w),对羟基苯甲酸甲酯和苯氧乙醇的含量分别为0.1%和0.25%(w／w),EDTA加入量为0.5%,泊洛沙姆含量为0.1%。本品为白色或类白色半固体状凝胶制剂,粘稠度适中,在皮肤表面涂展性良好,保湿性能较佳且稳定性符合要求,在高温、高湿、和强光条件下均稳定。3.阿达帕林制剂质量控制方法研究建立了阿达帕林凝胶剂的质量控制方法,采用HPLC梯度洗脱方法同时测定阿达帕林凝胶剂中主药和两种防腐剂苯氧乙醇、对羟基苯甲酸甲酯的含量。色谱条件：色谱柱：Tigerkin C18柱(4.6×150 mm,5μm);流动相A：四氢呋喃-乙腈(17：83)：B:pH3.0,0.02 mol·L-1醋酸铵缓冲液。检测波长：270 nm；流速：1.0 mL·min-1;线性洗脱梯度：0-8min,80％B-72％B；8～12min,72％B-5％B；12-25min,5％B；25-30min,5％B-80％B.三种成分的线性范围分别为：阿达帕林,4-40μg·mL-1(r=0.9999)；苯氧乙醇,4～40μg·mL-1(r=0.9999),羟基苯甲酸甲酯,10～100μg·mL-1(r=0.9999)。三种化合物的回收率分别为100.9%(RSD=1.1%),98.7%(RSD=1.4%),99.1%(RSD=1.3%)。其测定结果：阿达帕林：0.10%,苯氧乙醇：0.25%,羟苯甲酯：0.10%。