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肿瘤微环境（Tumor microenvironment,TME）是由肿瘤细胞和细胞外基质共同组成的一个特殊的病理微环境,肿瘤的发生发展促进了TME的形成,而TME也会直接影响肿瘤的生长。TME通过调节肿瘤免疫微环境和释放相关细胞因子来改变肿瘤部位新生血管的形成,进而造成肿瘤部位高度乏氧的状态。另一方面TME还是一个高浓度谷胱甘肽（Glutathione,GSH）、弱酸性和免疫抑制的状态,这些特征共同创造了一个复杂的病理环境。复杂的TME虽然给传统的癌症治疗方式（手术、化疗和放疗等）带来了巨大的挑战,但是也为新型癌症治疗策略的开发提供了新的机会和方向。近年来,针对TME的特异性来构建具有TME响应的功能纳米材料取得了相当大的进展,这些材料可以有效应对病变区域固有的病理条件,以提高成像,药物递送和抗肿瘤治疗的效果。到目前为止,已经设计出多种纳米材料（聚合物、胶束、金属材料和水凝胶等）来解决TME带来的治疗限制。而在众多的纳米材料中,介孔二氧化硅（Mesoporous silica nanoparticles,MSN）具有更加良好的生物相容性,可控的介孔体积,可功能化修饰的表面和骨架结构,所以被广泛的应用于新型抗肿瘤治疗体系的研究中。基于TME的复杂性和MSN的优异性能,本文在MSN的基础上,设计并制备了两种可以响应TME的介孔硅纳米药物递送系统,并通过体内外实验探究了两种纳米系统在肿瘤成像,药物递送和抗肿瘤治疗方面的应用。首先,通过溶胶-凝胶法制备具有Fe3O4-Au内核结构的核壳MSN,用于光敏剂亚甲基蓝（Methylene blue,MB）和抗程序性细胞死亡蛋白-1配体（Programmed cell death protein-1 ligand,PD-L1）多肽（PDPPA-1,一种基质金属蛋白酶-2可切割肽）共递送,并同时实现核磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）和微电子计算机断层扫描（Microelectronic computed tomography,μCT）成像的双模态成像。体内外的实验结果表明,制备的共递送纳米药物（MB@MSP）可以依次响应TME中的基质金属蛋白酶2（Matrix metalloproteinase-2,MMP-2）和GSH,按顺序释放PDPPA-1和MB。位于MB@MSP核心的Fe3O4-Au用作MRI和μCT成像造影剂,实现实体瘤的无创诊断和药物输送的同步监测。MB@MSP在TME中会发生尺寸减小和电荷反转,这些转变促进了MB@MSP在肿瘤部位的深层渗透。释放的PDPPA-1可以阻断免疫检查点,创造有利于细胞毒性T淋巴细胞活化的环境,增强光动力疗法（Photodynamic therapy,PDT）引发的抗肿瘤免疫反应,从而显著改善治疗效果。对潜在抗肿瘤机制的研究表明,设计的MB@MSP不仅可以诱导肿瘤细胞凋亡,还可以调节免疫抑制性TME,最终增强CD8+细胞毒性T细胞抑制肿瘤转移的作用。在第一个治疗体系的研究基础上,为了提高PDT的效果并且进一步缓解肿瘤免疫抑制TME,设计并制备了具有二硫键桥连骨架的有机介孔二氧化硅纳米粒子（Mesoporous organic silica nanoparticles,MON）。进一步将MB和L-精氨酸（L-Arginine,L-Arg）同时装载到聚乙二醇修饰的MON中,形成可以响应GSH而发生崩解的L-Arg/MB@MSP纳米药物。根据药代动力学研究结果,通过尾静脉注射到大鼠体内的L-Arg/MB@MP表现出延长的血液循环时间,且两种药物的生物利用度都得到提高,在给药72 h后纳米颗粒几乎能被完全排出体外。在激光照射下,L-Arg/MB@MP能产生大量的活性氧（Reactive oxygen species,ROS）用于PDT,且一部分ROS又可以氧化L-Arg生成一氧化氮（Nitric oxide,NO）。NO不仅可以用于气体治疗（Gas therapy,GT）,而且也可作为生物信使调节血管舒张以缓解肿瘤缺氧。在GT过程中,快速释放的NO被进一步氧化为活性氮,与ROS共同诱导癌细胞周期G2/M期停滞和凋亡来促进免疫原性细胞死亡,最终导致抗肿瘤免疫反应增强。另一方面,L-Arg/MB@MP在下调低氧诱导因子-1表达的基础上,进一步下调PD-L1表达,最终缓解免疫抑制TME。此外,由L-Arg/MB@MP生物降解诱导的肿瘤组织中GSH的消耗可与GT联合,协同放大PDT的治疗效果。综上所述,本文在MSN的基础上构建了两种具有TME响应性的纳米诊疗平台（MB@MSP和L-Arg/MB@MP）,其在体内外均表现出显著的抗肿瘤治疗效果。这两种纳米治疗体系的构建为MSN克服TME在生物医学领域的进一步应用打下了基础。