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随着社会老龄化进程的加快,老年性疾病发生率日益增高,其中与衰老相关的神经退行性疾病也更加常见。这类疾病的共同特征之一是异常聚集蛋白的出现,例如阿尔茨海默病中的β淀粉样蛋白(Ap)、亨廷顿病中的多聚谷氨酰胺(polyQ)等。在正常情况下,机体具有监控和调节Aβ等蛋白聚集毒性的功能,例如由分子伴侣系统、泛素-蛋白酶体系统和自噬-溶酶体系统等组成的蛋白动态平衡调节机制不仅可以有效减缓蛋白聚集引起的氧化损伤等毒性而且还可以促进机体直接清除异常聚集蛋白。利用多种秀丽线虫神经退行性疾病模型,从缓解蛋白聚集毒性和促进神经细胞再生两个方面着手,通过活性筛选发现芍药苷等化合物具有抑制Ap蛋白聚集毒性的作用而反式维甲酸等化合物具有诱导神经细胞生成的功能。利用温度诱导型的Ap转基因秀丽线虫模型CL4176进行的研究显示,芍药苷可以缓解由Aβ在肌肉中异常聚集引起的瘫痪。在Ap转基因神经模型CL2355中进行的实验表明,芍药苷能显著改善Ap蛋白聚集造成的秀丽线虫趋化能力下降。为了探索芍药苷抑制Ap蛋白聚集毒性的作用,我们选择在肌肉中组成型表达Ap的秀丽线虫模型CL2006和可特异性识别可溶性Ap寡聚体的抗体A11进行了进一步实验,结果发现芍药苷可以降低秀丽线虫体内可溶性Aβ寡聚体的水平,说明芍药苷能抑制Ap蛋白聚集过程中毒性中间体的形成。尽管芍药苷具有抑制秀丽线虫体内Ap蛋白毒性的作用,但体外实验结果显示芍药苷并不能直接影响Ap单体聚集生成寡聚体的过程,说明芍药苷抑制Aβ蛋白毒性的作用可能主要是通过蛋白动态平衡调节等其它机制其作用,如氧化应激、热休克应激、衰老、胰岛素信号调节等。实验结果显示,芍药苷可以显著降低CL4176和CL2355秀丽线虫体内H202的水平,说明芍药苷的活性与其抗氧化能力相关。然而,芍药苷并不能延长野生型秀丽线虫N2和Ap秀丽线虫模型CL2006的寿命,提示芍药苷的活性与延缓衰老没有直接的关系。利用DAF-16/FOXO秀丽线虫模型GR1352进行的实验显示芍药苷对daf-16基因的入核没有影响,对DAF-16下游基因的表达也没有调控作用,说明芍药苷的抗Aβ聚集毒性作用与胰岛素信号通路没有直接联系。在N2、CL4176和CL2355模型中的实验表明,芍药苷可以诱导秀丽线虫热休克蛋白家族hsp-16.2基因和daf-21基因的表达,说明芍药苷的活性与热休克应激和蛋白动态平衡调节相关。综上所述,芍药苷可以降低秀丽线虫体内Ap毒性寡聚体的水平并改善由毒性寡聚体引起的秀丽线虫行为学异常,这种保护作用与芍药苷的抗氧化功能和热休克应激相关。