肿瘤分子遗传学研究表明，一个正常细胞逐步获得恶性表型需要多个遗传改变的积累。一类是癌基因的激活、抑癌基因的失活和细胞调亡相关基因异常等；另一类是近来发现的基因不稳（genome instability ，GI），认为它是肿瘤发生的一种新的机制。这种基因不稳有两种形式：其一为染色体不稳，即肿瘤抑制途径；另一为微卫星不稳定性(microsatellite instability，MSI)。MSI包括细胞核MSI和线粒体MSI。近年研究发现，线粒体MSI在肿瘤的发生发展过程中起重要作用。线粒体DNA（mtDNA）是线粒体自身的遗传物质。与核基因组DNA相比，线粒体DNA分子量小，缺乏组蛋白保护和必要的损伤修复系统，又直接暴露于线粒体高反应氧中，因此mtDNA比核基因组更易受氧化性损伤和致癌物的攻击。象核DNA MSI可引起肿瘤相关基因不稳或突变一样，线粒体MSI倾向于有mtDNA基因组内的微卫星不稳定性或突变改变。提示细胞质遗传与核遗传系统共同参与细胞癌变过程。有研究表明，不稳定的mtDNA可以稳定地整合到核基因组中，我们推测这种整合至少可以通过两条途径引起细胞癌变：1.通过引起核基因组的不稳定性引起癌变;2.通过引起线粒体酶表达异常和/或调控调亡途径影响细胞的生物学行为。食管癌的发生主要涉及到肿瘤抑制途径，少有涉及微卫星不稳途径。关于mtMSI在食管癌发生中的作用，以及它与核DNA微卫星不稳性（nMSI）的关系，国内外少有报道。对此进行深入研究，对于进一步阐明食管癌的分子发病机理可能有重要意义。实验目的：研究线粒体DNA微卫星不稳（mtMSI）在食管癌发生中的作用，以及它与核DNA微卫星不稳（nMSI）的关系，进一步阐明食管癌的分子发病机理，为其临床诊断、治疗和预防提供新的思路。材料方法：以本院2002年6-10月手术切除的食管癌、癌旁组织及正常切缘组织为研究对象，样本总数45 例。采用PCR扩增、变性聚丙烯酰胺凝胶电泳和银染等方法，检测食管癌mtMSI和nMSI。mtMSI的检测包括2个控制区（D-loop区）微卫星位点：(C)n、(CA)n，4个编码区的微卫星位点：ND1 、ND5、COI、COⅢ。nMSI的检测选择BAT26、D2S123两个位点。结 果：（1）45例食管鳞癌检出mtMSI 9例(20.0%)，有8例（16.67%）位于线粒体D-loop区，其中微卫星(C)n 序列7例和微卫星(CA)n 序列1例；有4例编码<WP=8>区检出mtMSI，微卫星ND1位点1例（2.22%），微卫星ND5位点3例（6.67%），其中3例同时合并有D-loop区mtMSI；微卫星COI、COⅢ位点未检测到mtMSI。（2）D-loop区mtMSI中，7例发生在(C)n序列，而(CA)n序列仅1例。（3）D-loop区与编码区mtMSI检出率相比较，有正相关性，统计学上有显著性差异（P<0.05）。（4）根据患者病理分级、临床分期、浸润深度、淋巴结转移等，将45例样本进行分组。统计结果显示，未发现MSI与食管癌的临床分期、病理分级、侵润深度、淋巴结转移之间有相关性（P>0.05）。（5）45例食管癌中核DNA微卫星D2S123位点检出MSI 9例（20.0%），BAT-26位点检出MSI 3例（6.67%）。至少一个位点检出MSI者10例（22.22%）。（6）45例食管癌中检测出nMSI 10例，其中7例同时合并mtMSI，而在35例nMSI阴性样本中，有2例表现mtMSI。统计结果显示食管鳞癌mtMSI与nMSI有显著相关性，统计学有显著意义（P<0.05）。结 论：(1) mtMSI不但存在于胃肠道等肿瘤，也存在于原发性食管癌中，可能在部分原发性食管癌的发生中起重要作用。(2) D-loop区是食管癌mtMSI的重要靶位，尤其是(C)n重复序列，D环区碱基序列的特征性突变可能与细胞癌变或癌的易感性有关。(3) nMSI在食管癌的发生中也较常见，可能在部分原发食管癌的发生中起要作用。BAT26位点MSI在食管癌中并不常见。(4)食管癌mtMSI诱发细胞癌变与核基因组的不稳定性有关，提示细胞质遗传与核遗传系统共同参与食管癌癌变过程。(5)食管癌mtMSI、nMSI在早期肿瘤即已发生，而未参与食管癌细胞的分化和侵袭，故说明特异的MSI是食管癌早期标志。