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近年来,工业污染和环境恶化导致癌症的发病率和死亡率急剧增高,目前癌症已成为威胁人类健康的首要疾病。目前,治疗癌症的主要方法包括化学疗法、手术疗法和辐射疗法。其中,化疗结合手术治疗或辐射疗法常常被用于癌症的协同治疗。尽管当前临床用药中小分子抗癌药物居多,但是这些药物通常存在特异性差、药物利用率低下、用药量较大、有毒不良反应强等缺点,并在用药后会产生肿瘤的多药耐药(MDR)效应,使药物难以发挥药效,导致治疗的失败。随着纳米技术的发展,构建纳米药物递送体系,结合纳米载体多重响应性调控药物释放性能,通过多种药物协同作用联合治疗增强药效,有望综合提高癌症治疗效果,降低毒副作用,为癌症治疗提供新思路。 本课题使用具有良好组织相容性、血液相容性和优异载药能力的锂藻土(LP)纳米盘作为药物载体来构建纳米药物体系。我们首次发现,小分子抗癌药阿霉素(DOX)和甲氨蝶呤(MTX)可通过自组装技术调控锂藻土在水溶液中的尺寸,形成双载药纳米控释体系(LDM)。LDM纳米粒子可以对药物进行持续可控释放,并通过DOX和MTX的协同作用提高对肿瘤细胞的抑制效果。然而我们发现LDM在水溶液中的胶体稳定性较差,因此我们随后将聚乙烯吡咯烷酮(PVP)修饰到纳米粒子表面,同时使用对肿瘤细胞杀伤性更强的米托蒽醌(MA)代替MTX,制备出LDPA纳米粒子。结果表明,LDPA纳米粒子与LDM纳米粒子相比,具有更好的胶体稳定性,能进一步提高药物的释放效率、增强对肿瘤细胞的杀伤效果。 为了提高对药物控释性能的远程实时调控,本课题进一步设计了一种新型的具有光热效应和肿瘤主动靶向性的纳米载药杂化体系。具体思路是:以阿霉素为药物模型,利用无机纳米粒子LP的良好载药和药物控释性能,结合亲水性PVP的胶体稳定性,通过自组装原理制备出LDP纳米载体,并在其表面原位修饰上纳米金银粒子,之后在金银粒子表面接枝上具有靶向功能的叶酸分子,成功构建出具有近红外光热效应和肿瘤主动靶向性的DOX@LP/PVP/Ag/Au-FA(DOX@LPAG-FA)纳米粒子。该体系对阿霉素具有高包药率,在近红外激光照射下可以迅速升温,提高药物的释放量和释放速率,增强药物对肿瘤细胞的杀伤性。通过体外细胞毒性和药物细胞摄取实验结果表明,DOX@LPAG-FA纳米粒子表面的叶酸可以与癌细胞表面高表达叶酸受体特异性结合,提高药物递送的肿瘤靶向性,显著增强对肿瘤细胞的抑制效果。这种集近红外光热效应和肿瘤主动靶向性为一体的纳米药物平台可为新型抗肿瘤载药体系设计提供新思路。