目的:镉（Cadmium,Cd）是从锌矿或硫镉矿中提炼出来的一种金属元素,常用来保护电镀钢、铁制品、黄铜及其他合金等免受腐蚀和锈损,然而镉化物也是一种威胁动物和人类健康的有害污染物,已被国际癌症研究机构列为Ⅰ类人类致癌物。据统计,我国每年排入环境中的镉达600余吨,已经造成严重的环境污染。同时由于镉在人体内半衰期约为2030年,可以通过食物链富集并长时间存在于人体中,因此长期镉暴露会导致镉的蓄积进而危害健康。因此镉污染是不可忽视的公共卫生学问题。肝脏是人体重要的代谢器官,镉进入人体后会在肝脏中进行解毒。急性镉暴露主要是指工厂毒泄露,或者人为投毒等,而长期镉暴露是指人们较长时间处于镉污染的环境。急性镉暴露可以引起肝脏的损伤,相关的研究较多且较为详细,长期镉暴露对于肝脏也有一定的影响,相关报道较少且目前机制还不明朗。转录因子NF-E2相关因子2（Nuclear factor erythroid-2-related factor 2,NRF2）是调节抗氧化反应的中枢因子,通过调控多种抗氧化酶和Ⅱ相解毒酶的转录表达以对抗氧化应激。目前关于Nrf2在镉致肝脏损伤中的作用有一定的研究,近年来Nrf2在调控内质网应激,炎症反应,脂代谢中的作用也不断被发现。因此我们建立了Nrf2全身敲除小鼠模型,以期更深入的了解Nrf2在长期镉致肝脏损伤中的作用。研究方法:利用Nrf2-HET与Nrf2-HET工具鼠杂交获得全身Nrf2敲除（Nrf2-KO）小鼠及同窝出生的对照组（Nrf2-WT）小鼠。雄性12-16周龄的两种基因型小鼠,分别给予正常饮水、100 ppm Cd Cl2、200 ppm Cd Cl2,分为Nrf2-WT,Control组和Nrf2-KO,Control组;Nrf2-WT,100 ppm Cd Cl2组和Nrf2-KO,100 ppm Cd Cl2组;Nrf2-WT组,200 ppm Cd Cl2和Nrf2-KO,200 ppm Cd Cl2组共六组,每组5-9只。每组小鼠饮水24周,记录饮食和饮水数据,每周监测小鼠体重,每月进行小鼠体成分及血糖指标的监测。观察终点进行葡萄糖耐量实验,收取小鼠禁食血浆及各重要脏器组织样品。结果:1.长期镉暴露,小鼠血糖与正常饮水组相比降低,且有统计学意义。同时,葡萄糖耐量试验表明随着染镉剂量的增加,Nrf2-KO小鼠与Nrf2-WT小鼠相比曲线有下移的趋势;2.肝脏脏器系数:Cd Cl2饮水暴露24周后,Nrf2-KO小鼠的肝脏脏器系数与Nrf2-WT小鼠相比降低,且有统计学意义;3.肝脏HE染色结果及F4/80免疫组化结果显示:100 ppm Cd Cl2饮水暴露24周,Nrf2-KO小鼠肝脏病理切片可见肿胀和更多的炎症细胞浸润;4.肝脏纤维化相关蛋白结果（FN、α-SMA）及Masson染色结果显示:Cd Cl2饮水暴露24周后,Nrf2-KO小鼠肝脏出现纤维化较Nrf2-WT小鼠更明显;5.肝脏内质网应激相关蛋白结果显示:Cd Cl2饮水暴露24周后,Nrf2-KO小鼠与Nrf2-WT小鼠相比肝脏内质网应激指标CHOP和ATF4升高;6.血浆脂蛋白及油红染色结果:血浆中甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白等均无显著差异。Cd Cl2饮水暴露24周血浆低密度脂蛋白与正常饮水组相比升高。且在正常饮水组,Nrf2-KO小鼠与Nrf2-WT小鼠相比低密度脂蛋白降低。肝脏油红染色结果各组之间无显著差异;7.电感耦合等离子体质谱检测肝脏及全血中镉含量:Nrf2-KO小鼠与Nrf2-WT小鼠相比肝脏及血液中镉含量升高,且差异有统计学意义;8.Nrf2下游抗氧化和Ⅱ相解毒酶基因:Nrf2-KO小鼠与Nrf2-WT小鼠相比其下游抗氧化基因降低,且差异有统计学意义。结论:全身Nrf2基因敲除小鼠在100 ppm、200 ppm Cd Cl2饮水暴露24周,肝脏重量减小,肝脏及血液镉含量增加,肝脏内质网应激出现,炎症反应加重,肝脏出现纤维化。24周镉暴露对于肝脏的血糖水平有一定影响,但基因型间没有差别;24周镉暴露血浆LDL-C升高,且基因型间有差别。我们的实验结果表明,Nrf2在镉的分布、炎症反应、肝脏纤维化、内质网应激、血糖血脂调控方面有一定的作用。