【摘 要】
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背景:小胶质细胞是中枢神经系统的免疫吞噬细胞。脚手架蛋白Rapsyn在中枢神经系统内特异性高表达于小胶质细胞,虽然全基因组关联分析（GWAS）提示Rapsyn与阿尔茨海默症（Alzheimer Disease,AD）相关,但是Rapsyn在中枢神经系统的功能并未有其它研究报道。我们前期研究发现Rapsyn与小鼠发育相关,全身敲除Rapsyn影响小胶质细胞发育。本论文通过条件性敲除小胶质细胞内Rap
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背景:小胶质细胞是中枢神经系统的免疫吞噬细胞。脚手架蛋白Rapsyn在中枢神经系统内特异性高表达于小胶质细胞,虽然全基因组关联分析（GWAS）提示Rapsyn与阿尔茨海默症（Alzheimer Disease,AD）相关,但是Rapsyn在中枢神经系统的功能并未有其它研究报道。我们前期研究发现Rapsyn与小鼠发育相关,全身敲除Rapsyn影响小胶质细胞发育。本论文通过条件性敲除小胶质细胞内Rapsyn,研究其在小胶质细胞中的功能。目的与方法:（1）为了获得条件性敲除小胶质细胞内Rapsyn的小鼠,本论文首先构建了Rapsyn flox小鼠,然后与小胶质细胞特异性工具鼠Cx3cr1-Cre杂交,获得Cx3cr1-Cre;Rapsyn flox/flox（简称为Cx3cr1-Rapsyn）小鼠。（2）通过免疫荧光检测Rapsyn敲除小鼠小胶质细胞的数量、形态变化。（3）为了研究Rapsyn对小鼠的学习记忆与认知功能是否有影响,雄性成年小鼠作为实验对象,开展了多项动物行为学实验,如:旷场实验、水迷宫、Y迷宫、新旧物体定位和新旧物体识别等。（4）通过脑立体定位注射AD特征蛋白之一淀粉样蛋白（Amyloid-beta,Aβ）至小鼠大脑皮层,检测大脑皮层Aβ斑块的形成,并观察Aβ斑块周围小胶质细胞的分布与形态特征。另外,通过在培养液中加入Aβ,检测过表达或敲除Rapsyn的Bv2细胞吞噬的Aβ的数量变化。（5）为了探究Rapsyn在Aβ吞噬中的机制,首先利用荧光定量多聚酶链式反应（q PCR）检测敲除Rapsyn对AD相关基因表达的影响,然后通过免疫共沉淀（Co IP）技术检测RAPSYN是否与它们的蛋白有相互结合。结果:（1）成功获得小胶质细胞条件性敲除Rapsyn的Cx3cr1-Rapsyn小鼠。（2）敲除Rapsyn小鼠小胶质细胞密度降低;敲除Rapsyn不影响小胶质细胞的胞体大小,分支长度和分枝数量。（3）行为学实验提示敲除Rapsyn不影响小鼠的运动功能,也不影响成年小鼠的学习记忆功能。（4）敲除Rapsyn小鼠形成Aβ斑块较少。Rapsyn抑制Bv2细胞吞噬Aβ。（5）敲除Rapsyn影响部分AD相关基因的表达,Co IP结果提示RAPSYN与AD相关蛋白TREM2之间可能存在相互作用。结论:（1）Rapsyn维持小胶质细胞的数量分布;（2）Rapsyn影响吞噬相关基因的转录,并且调控小胶质细胞的吞噬功能。
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