论文部分内容阅读
研究目的神经胶质瘤约占所有恶性脑肿瘤的80%,是中枢神经系统中的原发恶性肿瘤,放射和手术是目前胶质瘤治疗的主要手段。由于部分神经胶质瘤患者术后会出现癫痫发作,丙戊酸（Valproic acid,VPA）作为临床上常用的抗癫痫药物被用于患者的临床治疗。我们和其他研究小组通过多种肿瘤细胞和动物模型,已经证明VPA在细胞及动物水平上具有增强放射对肿瘤组织细胞的杀伤作用,但是VPA对肿瘤的放射增敏作用还亟待通过更为关键的临床资料进行分析与验证。为此,本研究对134例接受放疗和手术治疗的神经胶质瘤患者临床病例资料做回顾性分析,通过VPA对患者预后生存与肿瘤复发影响的分析,专门从临床角度研究VPA对肿瘤的放射增敏作用,旨在为神经胶质瘤患者的临床治疗提供可靠的实验依据和新的治疗策略,研究具有重要的临床应用价值和指导意义。研究方法本回顾性研究收集了 2012年1月～2016年12月于山东省济南市齐鲁医院收治的神经胶质瘤患者临床资料,根据纳入标准将134例接受放疗和手术治疗胶质瘤患者列为研究对象。通过山东省济南市齐鲁医院肿瘤科电子病历查询系统主要收集并录入患者以下信息:联系方式、初次及末次入院时间、年龄、性别、身高、体重、身体质量指数（BMI）、吸烟状况、过敏史、既往史、是否手术、手术时间、病理分级、是否放疗、放疗开始时间、放疗剂量、是否化疗、化疗剂量、是否服用VPA、VPA服用剂量等。根据上述信息,展开VPA对134例患者总生存期（Overall survival,OS）和无进展生存期（Progression free survival,PFS）影响的研究。OS和PFS主要通过多次随访获得,随访采用电话、住院或门诊复查等方式。总生存期是病人从确诊日至死亡日或末次随访日期,无进展生存期是病人从确诊日至肿瘤出现影像学复发或末次随访日期。病人在院外死亡的,通过联系病人亲属来获取。因各种原因而联系不上的病人均为失访,失访病人的生存时间以最近一次随访日期为终点来计算,生存数据以月为计算单位,本研究随访截止时间为2019年12月30日。本研究通过SPSS 22.0统计软件处理数据。分类变量以n（%）形式表示,各变量组间变异采用Pearson’s χ2检验。采用单因素分析探究VPA暴露（是/否）、性别（男、女）、年龄（＜45岁/≥45岁）、BMI（＜24kg/m2/≥24kg/m2）、吸烟（是/否）、病理分级（低级别/高级别）、是否化疗（是/否）对OS和PFS的影响,将分析中P＜0.05的指标纳入Cox模型进行多因素分析。并将年龄、病理分级、是否化疗分层,进一步分析VPA暴露对OS和PFS的作用,并将VPA暴露和年龄、病理分级、是否化疗的相乘项放在模型中来研究VPA暴露与上述分层变量对OS和PFS的交互作用。本研究采用双侧检验,检验水准α为0.05。研究结果1.134例神经胶质瘤患者的临床基本特征纳入本研究的134名神经胶质瘤患者至最后一次随访结束,其中76名患者死亡,67人复发,全部患者都进行了手术和放射治疗。VPA暴露者有71例,非暴露者有63例;其中VPA暴露与非暴露组病人的化疗差异具有统计学意义。年龄、BMI、吸烟、性别、病理分级无统计学意义。患者中位年龄为48岁（8岁-78岁）,其中男71例（52.99%）,女63例（47.01%）;BMI＜24kg/m2 组为 74 例（55.22%）,BMI≥24kg/m2 组为 60 例（44.78%）;吸烟组为23例（17.16%）,非吸烟组为111例（82.84%）;低级别神经胶质瘤患者有49例（36.57%）,高级别神经胶质瘤患者有85例（63.43%）;化疗组有68例（50.75%）,非化疗组有 66 例（49.25%）。2.134例神经胶质瘤患者的生存期分析通过Kaplan-Meier对134例脑胶质瘤患者进行OS和PFS分析,全部患者的估计中位总生存时间是52个月,一年、三年以及五年总生存率是86.6%、60.6%以及47.7%。患者的估计中位无进展生存时间是49个月,一年、三年以及五年无进展生存率是84.0%、59.3%以及47.0%。3.VPA与其他因素对放疗神经胶质瘤患者OS和PFS影响的单因素分析VPA对放疗神经胶质瘤患者OS和PFS影响的分析结果显示,VPA暴露是放疗胶质瘤患者OS及PFS的预后影响因素（HR=0.47,95%CI:0.30-0.75;HR=0.51,95%CI:0.31-0.83）。此外,为确认VPA结果的可靠性,对已报道的影响神经胶质瘤患者的预后因素,如年龄、病理分级以及化疗等,也通过本课题资料分析了它们对神经胶质瘤患者OS和PFS的影响。对影响神经胶质瘤患者的OS分析结果显示年龄（HR=2.22,95%CI:1.37～3.61）、病理分级（HR=3.58,95%CI:2.02-6.32）和化疗（HR=0.17,95%CI:0.10-0.30）与患者预后相关,而性别、BMI和吸烟对预后无显著影响（见表2）;对影响胶质瘤患者的PFS分析结果显示年龄（HR=2.02,95%CI:1.22～3.34）、病理分级（HR=3.01,95%CI:1.71～5.31）和化疗（HR=0.23,95%CI:0.13-0.39）与患者预后有相关,而性别、BMI和吸烟对预后无显著影响（P＞0.05）。基于本研究所得的上述结果:年龄、病理分级以及化疗对胶质瘤患者的OS和PFS有影响以及性别、BMI和吸烟对胶质瘤患者的OS和PFS无影响,均与目前报道一致,也说明VPA暴露是放疗胶质瘤患者OS及PFS预后影响因素的结果具有可靠性。4.VPA与其他因素对放疗神经胶质瘤患者OS和PFS影响的多因素分析将单因素分析中P值小于0.05的因素进行多因素分析。结果显示:（1）VPA暴露是放疗胶质瘤患者OS及PFS的独立预后影响因素,服用VPA患者发生死亡的风险是未服用VPA的0.49倍,以及发生肿瘤复发的风险是未服用VPA的0.56倍;（2）年龄是影响放疗神经胶质瘤患者OS的不良预后因素,年龄≥45岁的患者发生死亡的风险是＜45岁的1.74倍,但年龄不是PFS的独立预后影响因素;（3）病理分级是影响放疗胶质瘤患者OS及PFS的独立不良预后因素,高级别（Ⅲ～Ⅳ级）神经胶质瘤患者发生死亡的风险是低级别（Ⅰ～Ⅱ级）的2.99倍,发生肿瘤复发的风险是低级别的2.61倍;（4）化疗情况是影响放疗胶质瘤患者OS及PFS的独立不良预后因素,化疗患者发生死亡的风险是未化疗患者的0.22倍,化疗患者发生肿瘤复发的风险是未化疗患者的0.29倍。上述结果进一步提示VPA暴露是放疗胶质瘤患者OS及PFS有利的独立预后影响因素。5.放疗胶质瘤患者的VPA暴露与是否化疗、年龄和病理分级之间的交互作用由于上述结果提示VPA与年龄、病理分级和是否化疗等因素都对患者的OS和PFS有显著影响,因此本研究进一步通过对患者是否化疗、年龄和病理分级进行分层分析,深入探讨VPA与这些影响因素之间的相关性。对OS分析的结果显示:化疗组和未化疗组VPA暴露的HR分别为0.41（95%CI:0.15～1.17）和0.59（95%CI:0.32～1.09）,＜45岁组和≥45岁组VPA暴露的HR分别为0.67（95%CI:0.24～1.83）和 0.52（95%CI:0.29-0.92）,低级别（Ⅰ～Ⅱ 级）组和高级别（Ⅲ～Ⅳ级）组VPA暴露的HR分别为0.28（95%CI:0.07～1.09）和0.57（95%CI:0.33～0.98）。对PFS分析的结果显示:化疗组和未化疗组VPA暴露的HR分别为 0.42（95%CI:0.16～1.08）和 0.71（95%CI:0.36～1.38）,＜45 岁组和≥45 岁组 VPA 暴露的HR分别为 0.87（95%CI:0.32～2.41）和 0.51（95%CI:0.27～0.94）,低级别（Ⅰ～Ⅱ级）组和高级别（Ⅲ～Ⅳ级）组VPA暴露的HR分别为 0.31（95%CI:0.09～1.06）和 0.63（95%CI:0.35～1.14）。VPA 暴露与病理分级、年龄和是否化疗之间对OS及PFS的影响无交互作用。提示放疗胶质瘤患者服用VPA的预后效果不受病理分级、年龄和是否化疗的影响。研究结论1.除了年龄、肿瘤病理分级以及化疗等已知因素,VPA也是神经胶质瘤患者预后的影响因素;2.VPA可以显著提高放射治疗神经胶质瘤患者的生存时间和降低肿瘤的复发,并且VPA与放疗联合作用不受患者年龄、肿瘤病理分级与服用化疗药物替莫唑胺的影响。