环孢素A(Cyclosporine A,CyA)是一个由11个氨基酸所构成的脂溶性环状多肽化合物,在眼科被有效地用于预防角膜移植时的排异反应,由于其强脂溶性,国内外的报道较多的是将CyA制成各种植物油、膏剂或胶原罩等用于眼局部给药。这些制剂普遍存在生物利用度低、患者顺应性差等缺点;而全身使用时,不良反应较严重,且由于血-眼房水屏障,吸收进入眼组织的药物浓度很低。本文以增加难溶性的环状大分子环孢素A的眼部生物利用度、减少毒副作用为主体思路,进行了一系列的研究。包括载环孢素A的固体脂质纳米粒、固体脂质纳米粒表面电荷的修饰,以及将纳米粒混悬于热敏型原位凝胶制成局部给药制剂。最后,对以上三种制剂与普通环孢素蓖麻油滴眼剂进行了家兔泪液中的消除动力学和角膜内药物浓度的比较。首先,实验制备了环孢素A固体脂质纳米粒。利用眼角膜细胞表面带负电的特性,用十八胺包裹纳米粒,使其表面荷正电,正负电荷相吸引而更易黏附于眼角膜,从而延长药物的作用时间。在本研究中,脂质纳米粒的材料为单硬脂酸甘油酯和山嵛酸甘油酯的混合脂相、以重蒸馏水作为水相,泊洛沙姆188作为表面活性剂,以及正电荷调节剂十八胺作为包衣材料,研究了不同处方和制备工艺参数对纳米粒的大小、稳定性和包封率的影响。在此基础上,进一步将纳米粒混悬于泊洛沙姆407的原位凝胶中,纳米粒的加入使聚合物溶液的胶凝温度普遍提高了11℃。然后对纳米粒和纳米粒-凝胶制剂的一些性质进行了考察,包括纳米粒的粒径大小、粘度、pH值、DSc、IR光谱和体外释放等。采用无膜溶出模型考查了凝胶溶蚀和纳米粒释放的特性。结果表明,纳米粒的释放受凝胶溶蚀的控制,表观上遵循零级动力学过程。家兔眼部四项实验,包括兔离体角膜和结膜的黏附滞留实验、泪液消除动力学实验、离体角膜透过和角膜药物残留实验。本研究具体考察了制剂在眼部的滞留能力。结果表明,带正电荷的纳米粒比带负电荷的纳米粒有更高的角膜结膜亲和性,在泪液消除中呈现更缓慢的消除趋势;载包衣纳米粒的凝胶制剂则表现出更好的眼部滞留性,与蓖麻油制剂相比,刺激性小,生物利用度高。角膜透过实验表明药物不易透过角膜,这和药物本身的理化性质有关,不同剂型影响不大;不同剂型的药物在角膜内的残留量不同,以带正电的纳米粒表现出更好的角膜残留。药物不易透过角膜,在角膜中残留量越多,对于CyA治疗角膜移植时的排异反应、发挥局部治疗作用越有利。