维持细胞内的氧化还原平衡对于正常细胞的生长和存活至关重要。活性氧是参与胞内氧化还原控制的关键中间体。活性氧水平的适度提高可促进细胞增殖和分化,而其过量提高并达到毒性阈值可诱导细胞死亡。与正常细胞相比,癌细胞往往需要提高的活性氧和铜水平,来获取和维持自身的特质。这使得癌细胞可能更加容易受损于活性氧和铜水平的进一步提高。因此,我们试图选择还原性小分子作为Cu(Ⅱ)反应体,与其构建促氧化体系,证实该体系能选择性地诱导癌细胞死亡并探讨产生选择性的原因。此外,我们试图研究天然分子姜黄素及其类似物作为Cu(Ⅱ)载体诱导癌细胞死亡的结构基础。我们相信这两方面的工作应能为氧化还原介导的癌预防和治疗提供一定的依据和理论基础。本论文的主要研究内容和结果有：(1)选择10个巯基化合物,包括L-半胱氨酸、还原型谷胱甘肽、高半胱氨酸、二硫赤藓醇、N-乙酰-L-半胱氨酸、半胱胺、D-二甲基半胱氨酸、硫普罗宁、甲巯丙脯酸和2-巯基乙醇,与Cu(Ⅱ)构建促氧化体系,研究了它们作为Cu(Ⅱ)反应体诱导DNA损伤的构效关系。其中,半胱胺、硫普罗宁、N-乙酰-L-半胱氨酸和L-半胱氨酸呈现出最高的与Cu(Ⅱ)协同诱导DNA损伤的能力。通过活性氧的抑制剂和Cu(Ⅰ)的螯合剂证实超氧自由基负离子、过氧化氢、羟基自由基和Cu(Ⅰ)参与了此损伤过程。更为重要的是,我们选择人肝癌细胞HepG2和人正常肝细胞L02为研究模型,证实：L-半胱氨酸与Cu(Ⅱ)构建的促氧化体系能够通过促进胞内活性氧水平的提高,选择性地抑制HepG2细胞增殖,并诱导其线粒体膜电位的崩溃和凋亡。这种选择性的原因在于：HepG2细胞固有的活性氧水平明显高于L02细胞,这种差异,类似于一个“信号放大器”,导致了同样的促氧化体系诱导了HepG2细胞中ROS水平更加迅速的提高,使其更快地达到死亡的“阈值”。这一研究结果为氧化还原介导的癌预防和治疗提供一定的依据和重要信息。(2)选择天然分子姜黄素及其类似物,研究了它们作为铜反应体和铜载体在诱导DNA损伤和癌细胞死亡的活性差异和相关结构基础。发现：尽管在苯环上无羟基取代的姜黄素类物在Cu(Ⅱ)存在下不是有效的DNA链断剂,但它们能够通过p-二酮单元作为铜载体,促进胞内铜和ROS水平的提高,从而诱导HepG2细胞死亡。(3)为了研究Michael加成受体结构单元通过促氧化作用诱导癌细胞死亡的结构基础,我们合成了27个有着不同取代基和位置的查尔酮分子,并初步研究了它们对癌细胞的毒活性。此外,我们以[6]-姜酚为先导化合物,设计合成了16个类似物。(4)先前课题组为了模拟髓过氧化物酶介导的白藜芦醇的“命运”,研究了白藜芦醇和次卤酸的反应并分离得到8个卤代衍生物,证实白藜芦醇的卤化提高了其抗溶血活性,并能修饰其抗菌活性(参见课题组魏霞硕士论文)。进一步地,我们在这个论文中,通过紫外-可见光谱方法测定了卤代白藜芦醇与GO·在甲醇和乙酸乙酯中的反应动力学,评价了它们清除自由基的活性。有趣的是,在弱支持离子化的乙酸乙酯中,所有的卤代白藜芦醇都呈现出比母体分子更弱的活性,而在支持离子化的甲醇中,它们却呈现出比母体分子更强的活性。这些结果暗示着：卤原子在苯环上的引入提高了母体分子O-H键的键能,但降低了母体分子的酸度常数。