背景与目的胃癌在全球范围内死亡率居于癌症的第二位[1-2],诊断时多已处于中晚期,丧失了手术的机会,寻找新的治疗及预后靶点是目前迫切所需的。G蛋白偶联受体激酶6(G protein coupled receptor kinase6, GRK6)是人体内重要的丝/苏氨酸激酶,属于GRK超家族成员,发挥作用的经典途径是通过使G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor, GPCR)磷酸化,从而提高对arrestins的亲和力,所形成的异三聚体可促使GPCR失敏并发生内吞,从而阻断下游信号的转导[3-6]。目前研究发现GRK6在多种恶性肿瘤的发生发展中起到作用。GRK6的丢失可促进肺癌细胞的增殖与转移,同时GRK6的存在是多发性骨髓瘤细胞所需的重要激酶之一,在肝细胞癌中高表达与不良预后相关,但目前在胃恶性肿瘤中的表达及作用报道较少。本研究通过免疫组化(SP)的方法对胃癌中GRK6的表达进行检测,探讨其与相关临床病理参数及生存预后的关系,为临床治疗提供一定的指导。材料与方法选取2007年1月至12月在山东大学附属省立医院行外科手术切除并经病理证实为胃恶性肿瘤的患者标本142例制作成组织芯片,所有病例术前均未行放化疗。其中随访资料完整者共132例,男性患者100名,女性患者32名。胃腺癌患者120例,包括了管状腺癌、乳头状腺癌、黏液细胞癌、印戒细胞癌几种病理类型。按照美国癌症联合委员会(AJCC)第7版TNM分期,Tis患者7例,Ⅰ期患者24例,Ⅱ期患者15例,Ⅲ期患者67例,Ⅳ期患者7例。其他的12例包括了4例恶性间质瘤、3例神经内分泌肿瘤、3例溃疡型鳞癌、1例淋巴瘤、1例肉瘤样癌等几类胃部少见恶性肿瘤。并选取8例胃部良性病变组织做对照。通过免疫组织化学技术(SP法),检测了这132例胃恶性肿瘤及8例胃良性疾病中GRK6的表达情况。所有数据均通过spssl9.0软件进行处理,采用x2检验及多因素Logistic回归分析GRK6的表达与胃癌患者临床病理资料的关系,Long-rank检验及Kaplan-Meier进行单因素生存分析并绘制生存曲线,Cox回归模型进行多因素分析影响胃癌患者预后的因素。结果1.GRK6在胃腺癌细胞中的表达主要分布在细胞浆和少部分细胞核中。胃恶性淋巴瘤、神经内分泌、鳞癌细胞质中也可见到GRK6的表达,并且表达程度具有差异。胃良性病变中GRK6蛋白不表达或仅有低度表达,且主要在胞膜。2.对于120例胃腺癌的患者,卡方检验发现GRK6的阳性表达与病人的性别、年龄、有无远处转移无明显相关性,但与肿瘤浸润深度、局部淋巴结转移情况、肿瘤分化程度有关,差异具备统计学意义(P<0.05)。进一步通过多因素Logistic回归分析发现,GRK6的表达仅与肿瘤的分化程度密切相关(P<0.05)。3.在针对生存预后的分析中,GRK6高表达患者的5年存活率为28.81%,明显低于低表达者5年存活率67.21%,二者差异具备统计学意义(P<0.05)。GRK6高表达中位生存期为24个月,低表达者过半数的患者至随访结束时仍然存活。4.单因素Long-rank时序检验发现,胃癌患者的生存预后与年龄、肿瘤浸润深度、淋巴结转移情况、有无远处转移、是否行放化疗及GRK6的表达相关(P<0.05)；多因素Cox回归分析结果显示GRK6的表达情况为胃癌的独立预后因素(P<0.05)。结论1.GRK6在良性疾病中不表达或仅有低度的细胞膜表达,而在肿瘤组织中GRK6的表达主要在细胞质中,表达强度明显高于良性疾病。GRK6在良恶性疾病中表达部位及程度的不同提示其可以作为新的治疗靶点。2.GRK6的表达与肿瘤的分化程度相关,分化程度越差,表达强度越强,提示GRK6的表达与肿瘤的恶性程度有关,但与年龄、性别、T分期、N分期、M分期无显著相关性。3.GRK6高表达患者5年生存率明显低于低表达患者,为独立的不良预后指标,有助于对胃恶性肿瘤的发现及患者的预后的评估。选取的几例少见胃部恶性肿瘤中也可见到GRK6的表达,表达水平有一定的差异,但因为病例过少,未能行进一步分析。4.GRK参与调节多种信号通路,本身的活性也受到多种信号通路及蛋白激酶的调节,这其中涉及的分子及信号通路形成了复杂的网络结构。不同的GRK亚型在恶性肿瘤中的调节呈现出不同的作用,相应的作用通路也会有较大区别,其中的机制都需要进一步的研究。