Schiff碱改性壳聚糖衍生物的制备及载药性能研究

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壳聚糖具有无毒、生物相容性好、天然可再生等优点,被广泛应用在药物控释、抗菌材料和基因载体等领域。壳聚糖的衍生物主要是以凝胶、纳米粒子或微粒的形式应用作药物载体。虽然在一定程度上提高了药物利用度,但是粒子粒径难以调节,粒径较大而易被网状内皮细胞吞噬。聚合物纳米胶束可以通过改变聚合物双亲性链段的比例或聚合物的分子量调节粒径的大小,从而实现药物的高效运输。亚胺(Schiff碱)由于具有动态共价键的性质,可作为pH响应位点应用于pH敏感药物传输领域。因此,本文旨在制备一种具有Schiff碱结构的双亲性的壳聚糖衍生物,并使其自组装形成具有pH敏感性的聚合物纳米胶束用于包载疏水性药物,提高药物利用度。本文先采用4-(烷氧基)苯甲醛与壳聚糖发生Schiff碱反应,再与2,3-环氧丙基三甲基氯化铵反应,制得双亲性的O-季铵化-N-(4-烷氧基)苯甲醛壳聚糖席夫碱(QA-CS-DBA)。为提高载药量和包封率,在Schiff碱改性壳聚糖的基础上,以2-氯乙胺为桥联剂,在末端氨基上引入对疏水性药物具有较好包埋作用的β-环糊精(β-CD),利用碘甲烷使胺基季铵化,最终得到双亲性的N-(4-烷氧基)苯甲醛壳聚糖席夫碱固载阳离子环糊精衍生物(QC-CS-DBA)。为了研究分子结构对性能的影响,换用Mw=50kDa和Mw=100kDa的壳聚糖制备不同分子质量和不同烷基链长度(8、10、12)的一系列产品。红外(FTIR)、核磁(1H NMR)以及元素分析(EA)的实验结果表明新型的壳聚糖衍生物制备成功。本文制得的QA-CS-DBA与QC-CS-DB A都能在水溶液中自组装形成聚合物胶束,通过SEM观察到胶束基本为球形。利用激光粒度分析仪测得胶束粒径分布均匀,QA-CS-DBA胶束粒径在270~390nm之间,QC-CS-DBA胶束粒径在370~455nm之间。采用芘荧光探针法测定胶束的临界胶束浓度(CMC),QA-CS-DBA胶束的CMC在0.526~0.081mg/mL之间,而QC-CS-DBA胶束的CMC在0.495~0.085mg/mL之间,均较小。胶束的粒径和CMC值都随着烷基链的增长而减小,随着分子量的增大而增大。胶束的Zeta电位均在30mV左右,说明胶束具有良好的稳定性。QA-CS-DBA包载酮洛芬在最佳投料比时,载药量在28.09~40.78%之间,包封率在40.78~52.70%之间。而QC-CS-DBA包载酮洛芬在最佳投料比时,载药量在40.27~45.44%之间,包封率在67.41~83.15%之间。相比于QA-CS-DBA,QC-CS-DBA对酮洛芬的载药量和包封率更高。为了表征聚合物胶束的pH敏感性,本文考察了载药胶束在pH6.50和pH7.40的模拟溶液中的药物释放行为。结果显示,QA-CS-DBA以及QC-CS-DBA载药胶束在pH7.40时实现药物缓释,在pH6.50时实现药物突释。实验结果还表明胶束的Zeta电位在pH6.50明显低于pH7.40,说明自组装胶束的稳定性发生改变,也体现了载药胶束的pH敏感性。
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