【摘 要】
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目的:评估在免疫反应高峰时期,机体对重复玻璃体腔注射重组腺相关病毒2型NADH脱氢酶4亚基（rAAV2-ND4）的耐受情况及后续ND4表达效率。方法:1、构建病毒载体AAV2-ND4-Zsgreen:选择巨细胞病毒（Cytomegalovirus,CMV）启动子,目的基因包含线粒体靶向定位序列（Mitochondrial Targeting Sequence,MTS）和人源ND4优化序列和Zsgr
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目的:评估在免疫反应高峰时期,机体对重复玻璃体腔注射重组腺相关病毒2型NADH脱氢酶4亚基（rAAV2-ND4）的耐受情况及后续ND4表达效率。方法:1、构建病毒载体AAV2-ND4-Zsgreen:选择巨细胞病毒（Cytomegalovirus,CMV）启动子,目的基因包含线粒体靶向定位序列（Mitochondrial Targeting Sequence,MTS）和人源ND4优化序列和Zsgreen报告基因。2、将实验小鼠分为2组,分别右眼玻璃体腔注射AAV2-ND4-Zsgreen 2μl和注射PBS 2μl。每隔4周注射一次,共注射4次,总计8个组别。3、安全性评价:观察记录各次注射后眼部不良事件,取眼球做病理切片,观察视网膜形态结构变化,视网膜铺片计数视神经节细胞密度变化。4、有效性评价:取小鼠视网膜组织通过实时定量PCR、视网膜铺片观察Zsgreen表达强度,以此反映ND4蛋白水平变化;视网膜匀浆检测ATP浓度反映功能性变化。结果:前两次注射时皆无明显不良反应,随着短时间内注射次数的增加,眼部不良反应发生率不断提高,但未出现不良反应相关死亡;与前两次注射相比,第三次和第四次注射时视网膜形态结构发生明显改变,视神经节细胞数量下降;实时定量PCR和视网膜铺片和ATP浓度显示ND4表达水平在第二次注射时仍有轻度提升,随后继续频繁增加注射次数,表达才开始下降。结论:在免疫反应高峰时期,即使不使用免疫抑制,单眼玻璃体腔注射rAAV2-ND4在2次以内时也是安全有效可耐受的。继续玻璃体注射AAV刺激机体产生的高强度的免疫反应,会导致视网膜局部结构的破坏和ND4的表达的下降,但无致死性,整体安全性仍在在可接受范围。为进一步改进基因治疗免疫抑制方案,探索重复施用载体的最佳时间窗,提高基因治疗效果奠定基础。
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