经由NADPH氧化酶(NOX)催化生成的活性氧自由基(ROS)的过度累积与缺血再灌注(I/R)损伤的病理发病进程有关,但是其中潜在的表观遗传学机制并不十分清楚。在此,我们研究了 MKL1在NOX转录激活的表观遗传机制及其促进ROS产生而引起心脏缺血再灌注损伤过程中的潜在作用。我们发现在缺血再灌注损伤模型中,MKL1敲除小鼠比对照组野生型小鼠心肌梗死面积更小,而且心脏功能提高。类似的,用MKL1药理性抑制剂CCG-1423处理小鼠,同样呈现出心肌梗死面积减少、心脏功能提高。在体内或者体外,MKL1缺失或者抑制导致的I/R损伤减弱是通过ROS产生减少实现的。而且,巨噬细胞特异性的MKL1(M(?)cKO)敲除小鼠有类似的表型,即梗死面积改善、心脏功能提高和ROS产生减少。报告基因实验和ChIP实验发现MKL1可以直接结合到NADPH氧化酶(NOX)基因的启动子区域,从而活化NOX转录。机制上来说,MKL1招募组蛋白乙酰转移酶MOF,进而改变NOX启动子区域的染色质结构。在巨噬细胞中,敲低MOF抑制了缺氧/复氧诱导的NOX转录活化和ROS累积。重要的是,I/R损伤小鼠给予MOF的药理性抑制剂MG-149处理后,显著抑制了NOX1/NOX4的表达,减少ROS产生,改善心脏功能。最后,给予小鼠特异性的NOX1/NOX4抑制剂GKT137831处理减少了 I/R损伤引起的ROS产生,恢复心脏功能。我们的结果提示,MKL1-MOF-NOX轴促进了 I/R损伤,为缺血性心脏疾病的治疗提供新的潜在靶点。