【摘 要】
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淀粉样β蛋白（amyloid-β,Aβ）在大脑内的聚集沉积是阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease,AD）发病的主要原因。研究表明,氮掺杂碳聚合物点（Nitrogen-doped carbonized polymer dots,CPDs）既能抑制Aβ聚集,又能解聚Aβ纤维,还可以检测Aβ聚集体。因此,本论文提出以CPDs为设计基础开发新型高效的多功能Aβ聚集抑制剂,探索治疗AD药物开
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淀粉样β蛋白（amyloid-β,Aβ）在大脑内的聚集沉积是阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease,AD）发病的主要原因。研究表明,氮掺杂碳聚合物点（Nitrogen-doped carbonized polymer dots,CPDs）既能抑制Aβ聚集,又能解聚Aβ纤维,还可以检测Aβ聚集体。因此,本论文提出以CPDs为设计基础开发新型高效的多功能Aβ聚集抑制剂,探索治疗AD药物开发的新策略。Cu2+与Aβ的聚集密切相关,Cu2+不仅能够改变Aβ的聚集途径,形成毒性更强的聚集体,还能诱导活性氧（reactive oxygen species,ROS）的产生,引起细胞损伤。实验室前期开发的多肽抑制剂RK10（RTHLVFFARK）可以有效抑制Cu2+介导的Aβ聚集,还能与Aβ特异性结合。因此,本研究首先将RK10修饰在CPDs表面,得到了新的多功能抑制剂RK10@CPDs。结果表明,RK10@CPDs能够有效抑制Aβ40聚集并解聚Aβ40纤维。与CPDs相比,抑制和解聚效果有所减弱,原因可能是RK10的修饰覆盖了CPDs表面的疏水结合位点和氨基,减弱了CPDs与Aβ40的疏水相互作用和静电相互作用,导致抑制和解聚效果下降。但是,RK10@CPDs具有螯合Cu2+的能力,既能有效调节Cu2+介导的Aβ40聚集,又能显著抑制ROS的生成。此外,秀丽隐杆线虫实验证明RK10@CPDs对Aβ具有亲和性,能够靶向Aβ斑块,使荧光成像更为明显。不仅如此,RK10@CPDs还能清除线虫体内的Aβ斑块,延长线虫的寿命。本论文通过原位生长法制备了内部负载CPDs的树枝状介孔二氧化硅纳米粒子DMSNs（CPDs@DMSNs）。初步结果表明,CPDs@DMSNs具有光热效应,可缩短Aβ40聚集的延滞期,促进成核过程,但可有效抑制Aβ40纤维化聚集体的生成。本研究通过对CPDs进行修饰改造,合成了新型的Aβ聚集抑制剂RK10@CPDs和CPDs@DMSNs,为设计开发AD诊疗一体化的多功能药物提供了新思路。
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