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β-环糊精聚合物(β-CDP)微球与其他人工高分子类载体相比具有生物相容性好、可降解、无免疫原性、有一定强度和稳定性、原料来源广泛、与药物不发生反应等优点,是一种比较理想的药物高分子载体,因此人们对它的制备与载药性能的研究非常关注。现在已制备的β-CDP微球一般在结构上、机械强度上存在不足,使微球在吸附与载药稳定性等各方面的性能存在不足,在微球载药方面的研究也较少。所以探讨制备稳定性,吸附性和载药性能更好的载药微球,对于发挥其在现代药物制剂技术中的更大的作用,扩大它在其他应用领域运用都有着重要的意义。
本文以β-环糊精(β-CD)为原材料,环氧氯丙烷(ECH)为交联剂,氢氧化钠的水溶液为溶剂,Span-80和Tween-20为乳化剂,煤油作为连续相,在反相悬浮聚合体系中合成β-CDP微球。以β-CDP微球为载体,采用饱和水溶液法对挥发性中药当归挥发油进行包结,采用共沉淀法对固体药替米考星分别进行包载。分别以挥发油包结率、包结物产率以及替米考星包封率、产率的回归分析综合得分为评价指标,利用正交实验法优化合成载药微球的工艺。探讨影响载药微球制备的主要因素如药物与β-CDP微球量的比例、反应温度、反应时间、溶剂的量等对载药微球制备的影响。用扫描电子显微镜、激光粒度分布仪、红外光谱仪、X-射线衍射仪、热重分析仪等测试手段对载药β-CDP微球进行表征。
本文对自制的载药β-CDP微球进行了的体外降解实验,对其在降解过程中的形貌和结构特征变化进行了初步研究,为本产品应用于口服定位给药系统、控释剂药物载体提供基础研究资料。
本文研究结果如下:
(1)采用饱和水溶液法制备当归挥发油β-CDP微球包结物,利用正交试验优化了合成工艺,得到的较佳制备工艺:当归挥发油与β-CDP微球投料比为1:6(mL:g),包结温度为30℃,包结时间为4h,β-CDP微球与水之比为1:20(g:mL)。影响因素的大小关系为:包结时间>β-CDP微球与水之比>包结温度>当归挥发油和β-CDP微球投料比。按较佳合成工艺制备时包结率,产率分别是:63.0%,98.6%。
(2)采用共沉淀法合成替米考星β-CDP微球,以包封率和产率的回归分析综合得分为指标,通过L9(34)正交试验设计对合成工艺进行了优化;得到的最佳合成工艺条件是:β-CDP微球:替米考星为3:0.25(g:g)、反应温度60℃、反应时间3h、搅拌速度400r/min。按最佳工艺条件下制得的载药微球的包封率为68.81%,产率为82.20%。
(3)替米考星β-CDP微球制备方法合理可行,经激光粒度分布仪测到在最佳工艺下制备的产物载药微球的中位径(D50)是118.26μm,D97为276.96μm,粒径为正态分布,β-CDP微球是一种新型的良好的替米考星载体。IR、TGA和X-衍射分析表明模型药物(替米考星、当归挥发油)跟β-CDP微球进行了包合作用,且分别以无定形的状态分散在聚合物载体中,具有较好的热稳定性。
(4)以模拟的人工胃液为降解介质,研究了替米考星β-CDP微球降解性能,说明了其在人体环境内的生物降解性能:载药微球在2h内基本不降解,13h内缓慢降解,推测替米考星β-CDP微球的降解可能遵循表面降解,可能只在固液界面发生。