【摘 要】
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液态金属(镓铟合金)纳米颗粒因其生物安全性高、制备工艺简单且具有理想的光热性能在光热治疗研究中逐渐受到关注。通过对液态金属纳米颗粒的改良,可增强其药物递送效率并实现多种治疗方案的结合。在大多数研究中,纳米颗粒主要依赖肿瘤组织的高通透性和滞留效应(enhanced permeability and retention effect,EPR effect)进入肿瘤部位。而在仅依赖EPR效应进行药物递送
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液态金属(镓铟合金)纳米颗粒因其生物安全性高、制备工艺简单且具有理想的光热性能在光热治疗研究中逐渐受到关注。通过对液态金属纳米颗粒的改良,可增强其药物递送效率并实现多种治疗方案的结合。在大多数研究中,纳米颗粒主要依赖肿瘤组织的高通透性和滞留效应(enhanced permeability and retention effect,EPR effect)进入肿瘤部位。而在仅依赖EPR效应进行药物递送时,由于肿瘤致密结构、机体免疫系统等因素对纳米颗粒的限制,药物递送效率仍不理想。因此,设计具有主动靶向能力的纳米颗粒逐渐成为药物递送研究中的新思路,并出现了使用负载纳米颗粒的巨噬细胞进行药物递送的研究。利用巨噬细胞对肿瘤部位的“归巢”效应和对免疫系统的逃逸现象,尽可能多地将负载药物的纳米颗粒富集在肿瘤部位。本研究将修饰介孔硅的液态金属基纳米颗粒与化疗药物索拉非尼(sorafenib,SO)结合,联合光热治疗和化疗。并使用小鼠巨噬细胞RAW264.7细胞系运载该纳米颗粒(该载药巨噬细胞记作LM@Si/SO@R),增加该纳米颗粒在肿瘤部位的积累,并评估了LM@Si/SO@R在体内外的抗肿瘤作用。以下为主要研究内容及结果:(1)制备LM@Si/SO并通过表征其结构、元素组成、粒径、zeta电位、傅里叶红外光谱、药物释放和紫外-可见光谱,证实该纳米颗粒的成功制备。接着通过热成像实验探究该纳米颗粒的光热效应。结果表明,LM@Si/SO的光热升温能力较为理想,在其镓离子浓度为20μg/ml时,5 min内温度变化值为15℃以上,可达到光热治疗的理论需求。LM@Si/SO的光热转换效率与纯液态金属基纳米颗粒相比高8.67%,且具有更稳定的光热升温能力。通过药物释放实验发现LM@Si/SO可有效缓释SO,且可对SO进行光热控释。(2)对LM@Si/SO的生物相容性进行评估,通过溶血率检测实验和细胞活力实验证明LM@Si/SO的生物相容性较好。探究了巨噬细胞对LM@Si/SO的摄取效果,发现将LM@Si/SO与RAW264.7细胞共培养4 h后,RAW264.7细胞可大量摄取LM@Si/SO。在体外实验中还通过transwell实验探究了LM@Si/SO@R对肿瘤细胞的趋向性,并通过3D肿瘤球实验模拟LM@Si/SO@R对肿瘤的渗透过程。结果表明,LM@Si/SO@R对肿瘤细胞有较明显的趋向性,且可有效渗入肿瘤内部。通过热成像实验探究了LM@Si/SO@R的体外光热升温能力,并主要通过细胞活性实验探究了LM@Si/SO@R的抗肿瘤能力。结果表明,LM@Si/SO@R仍具有较强的光热升温能力且对肿瘤细胞的生长具有明显的抑制作用。(3)本文以鼠源乳腺肿瘤细胞4T1细胞构建小鼠皮下肿瘤模型。通过热成像实验和离子浓度检测实验探究了在体内时LM@Si/SO@R的光热升温能力和生物分布。结果表明,与LM@Si/SO相比,LM@Si/SO@R可更有效地积累在肿瘤部位,且具有更强的光热升温能力。通过监测实体瘤体积和肿瘤切片免疫组化染色实验探究了LM@Si/SO@R的抗肿瘤能力,发现与LM@Si/SO相比,LM@Si/SO@R能更有效地抑制实体瘤生长。而与运载LM@Si-NH2的巨噬细胞(记作LM@Si-NH2@R)相比,LM@Si/SO@R能更有效地抑制实体瘤生长,且LM@Si/SO@R组肿瘤中CD31和IL-10表达水平低于LM@Si-NH2@R组。以上结果说明LM@Si/SO@R可更有效地在肿瘤部位积累,且具有结合化疗和光热治疗的能力,具有更好的抗肿瘤效果。综上所述,本研究成功制备了LM@Si/SO@R,其在体外对肿瘤细胞有趋向性,可有效渗入肿瘤球内部,而在体内能有效地在肿瘤部位积累,在体外和体内都展示出良好的抗肿瘤能力。
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