【摘 要】
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第一部分Pan-PI3K抑制剂治疗前列腺癌和肾细胞癌的药效学及机制研究目的本研究旨在探讨Pan-PI3K抑制剂5d对前列腺癌和肾癌的治疗效果及探索可能的药理机制。方法首先,通过MTT细胞增殖实验评估化合物5d对人前列腺癌细胞PC-3和人肾癌细胞786-O的体外抑制活性。然后应用流式细胞仪检测5d对PC-3细胞周期以及细胞凋亡的影响。使用Western Blot检测5d是否能够在体外抑制PC-3细胞
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第一部分Pan-PI3K抑制剂治疗前列腺癌和肾细胞癌的药效学及机制研究目的本研究旨在探讨Pan-PI3K抑制剂5d对前列腺癌和肾癌的治疗效果及探索可能的药理机制。方法首先,通过MTT细胞增殖实验评估化合物5d对人前列腺癌细胞PC-3和人肾癌细胞786-O的体外抑制活性。然后应用流式细胞仪检测5d对PC-3细胞周期以及细胞凋亡的影响。使用Western Blot检测5d是否能够在体外抑制PC-3细胞PI3K信号通路相关蛋白的表达。最后,建立前列腺癌细胞DU145和PC-3细胞的裸鼠异体移植模型以及小鼠肾癌细胞RENCA的小鼠异体移植瘤模型,进一步探讨5d在体内对前列腺癌的抑制作用。然后使用免疫组化技术检测RENCA肾癌肿瘤组织中Ki-67的表达情况。使用Western Blot分别检测前列腺癌和肾癌肿瘤组织中PI3K通路下游相关蛋白的表达情况,以探讨化合物5d可能的抗肿瘤机制。结果MTT实验结果表明,化合物5d能够显著抑制PC-3细胞和786-O细胞的体外增殖。流式细胞仪结果显示,5d可诱导前列腺癌PC-3的细胞周期阻滞在G0/G1期,并诱导细胞凋亡。PC-3细胞的Western Blot实验进一步说明5d作用于肿瘤细胞4h后,能有效地抑制AKT（S473）和S6RP的磷酸化,进而抑制PI3K信号通路的激活。体内实验结果表明,与对照组相比,化合物5d可显著抑制前列腺癌和肾癌的体内增殖,免疫组化结果说明5d（10mg/kg qd）组可以有效抑制肾癌肿瘤中增殖标志物Ki67的表达。肿瘤组织的Western Blot检测显示,5d可有效地抑制前列腺癌和肾癌组织中P-AKT（S473）和P-S6RP的表达,从而抑制肿瘤组织中PI3K信号通路的表达。结论新型Pan-PI3K抑制剂5d在体内外均能够通过抑制前列腺癌和肾癌细胞PI3K信号通路的激活,来有效地抑制肿瘤的增殖。第二部分尿液外泌体CA9 mRNA对膀胱癌诊断价值的研究目的本研究旨在评估尿液外泌体中CA9mRNA是否能够作为膀胱癌分子诊断的新型标记物。方法本研究共纳入168名膀胱癌患者作为实验组和90名非膀胱癌患者作为对照。使用分离试剂盒分离尿外泌体。透射电子显微镜用于检查是否存在外泌体。流式细胞术用于检查外泌体标志物CD63。通荧光RT-PCR法检测尿液外泌体CA9 mRNA的表达水平,评估尿液外泌体CA9mRNA对膀胱癌的诊断价值。结果透射电子显微镜证实了膀胱癌患者尿液中有丰富的外泌体。流式细胞术显示外泌体标志物CD63表达呈强阳性。从尿液外泌体样品中成功提取了 RNA后,RT-PCR结果显示膀胱癌组尿外泌体CA9 mRNA水平显著高于对照组（p＜0.001）,ROC曲线下面积为0.837（95%CI:0.743-0.859）,诊断膀胱癌的灵敏度和特异度分别为85.18%和83.15%。结论尿外泌体中CA9 mRNA有望作为膀胱癌诊断的新型标记物。
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