本研究分为二部分：　　 第一部分：Bis(7)-tacrine抑制培养的大鼠海马神经元上的GABA电流的机制　　 Bis(7)-tacrine是一种新型的起源于tacrine的二聚体乙酰胆碱酯酶抑制剂。目前的研究发现它对阿尔茨海默病有潜在的治疗作用。我们以前的研究报道了bis(7)-tacrine能抑制GABAA受体介导的离子电流。本实验中我们利用全细胞膜片钳记录技术研究了bis(7)-tacrine抑制培养的大鼠海马神经元上GABAA受体功能的机制。实验结果发现：bis(7)-tacrine抑制GABA激活电流，并且其作用逐渐增强。但这并不表明这种作用具有使用依赖性，因为当bis(7)-tacrine提前于GABA应用时，它对峰电流和稳态电流的抑制没有显著差异，并不表现出这种逐渐增强的抑制作用。而且bis(7)-tacrine产生抑制作用不需要激动剂的存在，GABA电流被抑制后能在激动剂不存在的情况下完全恢复。Bis(7)-tacrine的这种缓慢的抑制作用显然不是因为其作用位点位于细胞内，因为在记录电极中给予25 μM bis(7)-tacrine不改变细胞外给予2.5 μM bis(7)-tacrine对GABA电流的抑制率。Bis(7)-tacrine使GABA浓度反应曲线平行向右移动，Schild plot 分析所得bis(7)-tacrine的拮抗参数（即PA2））为5.7。Bis(7)-tacrine增加GABA电流的激活时间常数而不影响失活时间常数和去敏感时间常数。这些实验结果表明bis(7)-tacrine能够以一种慢作用方式抑制GABA激活电流，并且这种作用是一种竞争性抑制作用。Bis(7)-tacrine对海马神经元GABAA受体的竞争性抑制作用可能是其增强记忆的原因之一。　　 第二部分：细胞外pH对bis(7)-tacrine抑制培养大鼠海马神经元GABA电流的调制作用　　 在生理和病理条件下，脑组织中的pH可以发生改变。在酸性条件下，细胞外的pH对培养的大鼠海马神经元上的NMDA电流具有抑制作用，我们以前的研究报道bis(7)-tacrine能够抑制培养的大鼠海马神经元上的NMDA电流，并且其抑制率随着细胞外pH值的升高而降低。本实验发现bis(7)-tacrine能以慢作用方式竞争性抑制培养的大鼠海马神经元上的GABA电流。然而，pH是否对bis(7)-tacrine抑制培养的大鼠海马神经元上的GABA电流是否具有调制作用目前还不是很清楚，因此我们利用全细胞膜片钳技术进一步研究了细胞外的pH对培养的大鼠海马神经元上的GABA电流的作用及pH对bis(7)-tacrine抑制作用的调制。结果发现：细胞外的pH在酸性范围内，质子对70%（63/90）受检细胞上的GABA电流具有浓度依赖性的抑制作用，碱性范围内具有增强作用。而对30%（27/90）的受检细胞无明显影响。在pH 6.0-8.8的范围内，bis(7)-tacrine对GABA电流的抑制随着pH的升高而降低。pH值为6.0时，使bis(7)-tacrine对GABA电流抑制的浓度反应曲线相对于pH 7.4时平行左移，使bis(7)-tacrine抑制作用的IC50值由5.61±0.45 μM变为1.79±0.12 μM。而且，bis(7)-tacrine使pH对GABA电流的抑制曲线平行向碱性方向移动。这些结果显示，酸性条件下，细胞外pH对部分培养的海马神经元上的GABA电流起抑制作用，并且细胞外pH能够调制bis(7)-tacrine对培养大鼠海马神经元上的GABA电流的抑制作用，另一方面，bis(7)-tacrine使GABA电流对pH抑制作用的敏感性增强。这对于在某些病理条件下例如缺血等，bis(7)-tacrine更好地发挥作用具有重要的意义。