细胞凋亡(apoptosis)是指为维持内环境稳定,由基因控制的细胞自主的、有序的死亡,是维持正常的免疫系统和正常的组织更新所必要的。Caspase-3被证实处于凋亡级联反应的下游,是凋亡信号传导的核心,也是caspase家族中凋亡的最终执行者。神经退行性病变、缺血性损伤、病毒感染和肿瘤等相关疾病都涉及到caspase-3激活所引起的细胞异常凋亡。因此,研发出安全有效的caspase-3抑制剂应用于临床,对于抑制细胞过度凋亡,治愈相关疾病意义深远。本论文中基于筛选出的全新抑制剂骨架即茚三酮-5-羧酸结构,设计、合成出了一系列新型的非肽类caspase-3抑制剂,进行了可靠而准确的体外酶活性测定。其中2-甲酰胺基-2-羟基-1,3-二氧-2,3-二氢-1H-茚-5-羧酸,即化合物2,体外抑制活性为IC50=0.16μM;2-(羧基(硝基)甲基)-2-羟基-1,3-二氧-2,3-二氢-1H-茚-5-羧酸,即化合物5,其体外抑制活性为IC50=0.20μM。两者与国际公认的非肽类caspase-3抑制剂的抑制活性相当。此前,鉴于常规肽类或拟肽类抑制剂普遍存在的细胞透膜性差、体内代谢不稳定等缺陷,我们此次设计并合成的这类非肽类小分子caspase-3抑制剂,具有分子量小,抑制活性高等特点,因此对细胞过度凋亡而引起的相关疾病具有潜在的治疗作用。