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本论文共六部分,分别对Ioperidone,Metixene Hydrochloride和Brinzolamide等七种药物进行了深入的研究。第一章:非手性添加剂对BINOL/Ti(Ⅳ)催化Chan’s Diene的羟醛缩合反应的影响及其应用本论文研究了在(S)-BINOL/Ti(Ⅳ)催化剂体系中添加多种无机盐和小分子化合物对Chan’s Diene参与的Mukaiyama-aldol反应的影响,首次发现了在(S)-BINOL/Ti(Ⅳ)催化剂体系中加入LiCl可以使该反应在室温下进行,而且e.e.值最高可以达到99%,提供了一种构建δ-羟基-β-酮酯的有效方法。由于该反应的产物是许多高血脂药物的重要中间体,因此对该催化系统的优化具有很高的应用价值。我们利用BINOL/Ti(Ⅳ)催化剂体系的Mukaiyama-aldol反应,实现了奥利司他分子中C-2手性中心的构建,完成了全合成路线的关键一步,并且达到了良好的手性控制,达到了 99%ee值。然后利用Noyori还原反应、Frater-Seebach烷基化反应构建了奥利司他分子的2个关键手性中心,实现了奥利司他的全合成。利用BINOL/Ti(Ⅳ)催化剂体系的Mukaiyama-aldol反应,以乙酰乙酸叔丁酯合成1-叔丁氧基-1,3-二(三甲基硅氧基)-1,3-丁二烯,然后与3-邻苯二甲酰亚胺基丙醛发生Mukaiyama-aldol反应得到(5R)-5-羟基-3-氧代-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯,构建了阿托伐他汀关键的C-5手性中心。然后经过硼试剂还原得到(3R,5R)-3,5-二羟基-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯,再进过丙酮叉保护双羟基得到(4R-cis)-6-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯,然后经过水合肼脱保护得到阿托伐他汀侧链第二章:滴眼液原料药Brinzolamide(布林佐胺)的合成工艺研究。3-溴乙酰基-5-氯-2-噻吩磺酰胺经过(+)-二异松蒎基氯硼烷不对称还原羰基,碱性条件下关环得到(S)-3,4-二氢-6-氯-4 羟基-4H-噻吩(3,2-e)-1,2-噻嗪1,1-二氧化物,然后与1-溴-3-甲氧基丙烷发生N-烷基化得到(S)-3,4-二氢-6-氯-4-羟基-2-(3-甲氧丙基)--4H-噻吩(3,2-e)-1,2-噻嗪-1,1-二氧化物,然后在-70℃下与正丁基锂发生Li-Cl交换,然后与二氧化硫和羟胺-O-磺酸反应得到(S)-3,4-二氢-6-氯-4-羟基-2-(3-甲氧丙基)-4H-噻吩(3,2-e)-1,2-噻嗪-6-磺酰胺-1,1-二氧化物,在经过氨基保护、对甲苯磺酰化、氨化得到布林佐胺。并完成了布林佐胺的中试及放大生产,成功解决了工艺中的各种问题。第三章:完成了一条合成抗震颤麻痹药Metixene Hydrochloride(盐酸麦塞散)的新路线,并进行了工艺研发。以硫代水杨酸为原料经过Ullmann偶连反应得到2-苯硫基苯甲酸,然后经过多聚磷酸脱水成环。羰基经过硼氢化钠-氯化铝体系还原得到硫杂蒽。硫杂蒽和3-氯甲基-1-甲基哌啶在正丁基锂作用下烷基化得到盐酸麦塞散。第四章:抗精神病药Iloperidone(伊潘立酮)的合成工艺研究。本文章我们完成了一条I1operidone的新路线,成功避开专利。(2,4-二氟苯基)-哌啶-4-基甲酮盐酸盐经肟化得到(2,4-二氟苯基)-哌啶-4-基甲酮肟盐酸盐,然后与4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基-苯乙酮发生N-烷基化反应,再在氢氧化钾作用下闭环制得抗精神病药伊潘立酮,第五章:新型抗抑郁药物阿戈美拉汀的合成路线研究。本文中我们设计完成了一条阿戈美拉汀合成的新路线。以7-甲氧基-1-四氢萘酮为原料,与乙腈反应所得1-羟基-7-甲氧基—1,2,3,4-四氢-1-萘基乙腈,经2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌和醋酸体系芳构化制得(7-甲氧基-1-萘基)乙腈,再还原乙酰反应制得。第六章:灭螨农药灭螨猛的合成工艺研究。以4-甲基苯二胺为原料与丙酸反应得到2,3-二酮-6-甲基喹喔啉,然后经过二氯亚砜的氯代、巯基化得到2,3-二巯基-6-甲基喹喔啉,三光气关环得到灭螨猛。该路线有收率高,成本低,操作方便,产品易结晶容易纯化等优点,