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背景结肠肠道内含有大量的G-需氧菌和厌氧菌,是造成结肠直肠术后伤口感染的重要因素。在结肠直肠术前的肠道准备中,通过口服抗生素,减少结肠内的细菌数量,可有效降低局部和全身感染的发生率。目前常用的抗生素,多为杀灭G-需氧菌的氨基糖甙类抗生素庆大霉素,和杀灭厌氧菌的硝基咪唑类抗生素甲硝唑（metronidazole,MZ）。前者在消化道很少吸收,到达结肠后直接发挥局部杀菌作用;后者口服后在胃和小肠很快吸收,通过血液循环到达结肠部位,发挥药效,因而存在局部药物浓度较低的不足,需要多次多日用药。甲硝唑亦是内科溃疡性结肠炎、Crohn病和肠阿米巴的常用药物,长期服用,副作用明显。将甲硝唑制成结肠靶向缓释制剂,可增加局部的药物浓度,可减少药物的吸收,降低血药浓度,减轻全身副作用,减少用药次数,缩短手术准备时间,增加患者的耐受性。壳聚糖及其衍生物羧甲基壳聚糖（carboxymethyl chitosan,CMC）兼有pH依赖性、结肠菌群触发性及结肠粘附性等结肠靶向释放特性,且无毒、来源丰富、价格低廉,具有良好的生物相容性和可降解性等优点,是众多的结肠靶向释药系统中较安全、效果可靠的辅料之一。目的1.探讨乳化交联法制备甲硝唑羧甲基壳聚糖（MZ-CMC）微球,正交设计优化制备工艺。2.将MZ-CMC微球装于结肠溶肠溶空心胶囊,探讨体外释放特性。3.研究MZ-CMC微球结肠溶胶囊在家兔体内结肠释放药代动力学特性。方法1.以CMC作为基质,将MZ均匀分散在CMC生理盐水溶液中,加入含1%司盘-80的液体石蜡中,以一定的速度和温度下搅拌,降温后加入戊二醛交联固化,反应3h后砂芯漏斗真空抽滤,石油醚、丙酮洗涤,即得微球。2.选定CMC浓度、投药比、交联度、乳化转速等4个因素,各分3个水平,以微球的50～200μm粒径分布百分数（%）、载药量（%）、包封率（%）为评价指标,按L9（34）正交设计,优选最佳工艺条件。3.按最佳工艺条件制备微球,用光学显微镜及扫描电子显微镜（SEM）观察,并测定粒径分布百分数（%）、载药量（%）、包封率（%）,计算综合评分。4.以pH1.2的盐酸溶液作为人工胃液,pH6.8的磷酸缓冲液作为人工小肠液,pH7.6的磷酸缓冲液作为人工结肠液,观察MZ-CME微球在三种溶液中的释放情况。5.将MZ-CMC微球装于结肠溶肠溶空心胶囊,先放入人工胃液中2h,然后人工小肠液中3h,最后人工结肠液中12h,观察结肠靶向性及缓释情况。6.家兔口饲MZ-CMC微球结肠溶胶囊,高效液相法测定家兔血液中的甲硝唑浓度,建立甲硝唑药时曲线,计算药代动力学参数。结果1.乳化交联法制备MZ-CMC微球,正交实验优化工艺,Z-分综合评价法将多指标归一化处理,得到各指标对综合指标的影响大小依次为:乳化转速＞投药比＞交联度＞CMC浓度;通过直观分析,最佳工艺组合为:CMC浓度:2.5%,投药比（MZ/CMC）:4,交联度（GD/CMC）:2,乳化转速:400r.p.m。2.用最佳工艺制备6批微球,肉眼观微球呈小颗粒状,颜色微黄;光学显微镜下,见微球粘连少,外观较圆整。SEM下见微球表面较多褶皱,有少量MZ晶体附在微球表面。微球50～200μm粒径分布百分数为（48.86±2.07）%,载药量为（48.19±1.48）%,包封率为（37.46±1.93）%,综合评分为1.61,为正交实验的最优结果。3.MZ-CMC微球分别在人工胃液、人工小肠液、人工结肠液中6～8h释放完毕;微球前2h释放较快,符合零级方程释药;就整条曲线而言,微球释药Weibull分布的拟合效果最佳。4.MZ-CMC微球结肠溶胶囊依次在人工胃液、人工小肠液、人工结肠液中进行体外释药,在人工胃液和人工小肠液无药物释放,在人工结肠液中0.5h内胶囊崩解,在8h累积释放度100%。5.MZ原料药在家兔体内的药代动力学参数为:Tmax1h、Cmax13.499μg/ml、AUC49.889μg·h/ml;MZ-CMC微球结肠溶胶囊在家兔体内的药代动力学参数为:Tmax8.5h、Cmax14.617μg/ml、AUC25.279μg·h/ml;MZ-CMC微球结肠溶胶囊的相对生物利用度为50.7%。结论1.乳化交联法制备MZ-CMC微球,正交实验所得最佳工艺比较稳定。2.MZ-CMC微球在人工胃液、人工小肠液、人工结肠液均有缓释作用,MZ-CMC微球结肠溶胶囊具有结肠靶向性和缓释效果。3.MZ原料药的Tmax明显小于MZ-CMC微球结肠溶胶囊的Tmax,间接验证了MZ-CMC微球结肠溶胶囊的结肠靶向性;而Cmax又明显大于MZ-CMC微球结肠溶胶囊的Cmax,说明了MZ-CMC微球副作用小,以及在结肠内的缓释效果;MZ-CMC微球结肠溶胶囊的生物利度低,表明部分药物未被吸收,结肠局部保持较高的药物浓度。