HPMA-香豆素共聚物抗癌药物的研究

来源 :西北师范大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:XA1093815462
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论文主要分为四部分:1.为了获得有效的、低毒性的抗肿瘤药物,两种新型的7-羟基香豆素、HPMA共聚物和7-羟基香豆素、HPMA、磺胺嘧啶共聚物作为肿瘤药物被合成、表征和评估。Poly(HPMA)-7-羟基香豆素(1)和Poly(HPMA)-磺胺嘧啶-7-羟基香豆素(2)的合成使用N,N’-偶氮二(异丁腈)作为引发剂,在丙酮/二甲亚砜溶液中通过沉淀自由基聚合得到。并对它们的共聚物进行了1H-NMR,13C-NMR和凝胶渗透色谱的表征(Mn=1.1×104,Mw/Mn=1.42;Mn=1.1×104,Mw/Mn=1.04),此外,初步对肝癌H22的体外抗肿瘤活性和体内细胞的抑制实验表明:共聚物可以有效地抑制肿瘤细胞的生长。2.合成和用1HNMR表征了一种双靶向给药系统:Poly(HPMA)-APMA-FA-DTPA(HPMA:N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺;APMA:N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺;DTPA:二乙基三胺五乙酸;FA:叶酸)。选择具有主动靶向配体的叶酸和具有被动靶向载体的HPMA共聚物连接在一起,提供了协同的双靶向(被动靶向和主动靶向)给药系统。3.合成和表征了两种新的α-二亚胺配体bis[N,N’-(2-ethyl-6-methyl-4-(1-phenylethyl(phenyl)imino]-1,2-dimethylethane(S,R)-2a,bis[N,N’-(4-chloro-2-ethyl-6-methylphenyl)imino]-1,2-dimethylethane2b及其相应的镍(II)络合物bis{bis[N,N’-(2-ethyl-6-methyl-4-(1-phenylethyl)phenyl)imino]-1,2-dimethylethane}dibromonickel(S,R)-3a,{bis[N,N’-(4-chloro-2-ethyl-6-methylphenyl)imino]-1,2-dimethylethane}dibromonickel3b,其中外消旋配体(S,R)-2a和其相应的外消旋络合物(S,R)-3a的晶体结构由X-射线晶体学确定。不对称单元手性的(S,R)-2a占据晶体的反演中心且只有一半是独立对称的,1,4-二氮片段处的C-C单键是反式构型并插入中心内部。然而,反式结构的配体可以转换成顺式结构的手性络合物(S,R)-3a。络合物(S,R)-3a在其Ni(II)中心具有一个假性的四面体形态。配合物{bis[N,N’-(2-ethyl-6-methylphenyl)imino]-1,2-dimethylethane}dibromonickel3c同样被合成和表征。在温和条件下,这些化合物被氯化二乙基铝(DEAC)活化用于烯烃的聚合。络合物(S,R)-3a邻位包含一个乙基和一个甲基,对位含有推电子基团苯乙基,被氯化二乙基铝(DEAC)活化,获得高的乙烯催化活性[3.22×106gPE/(molNi·h·bar)]。有趣的是,络合物3b邻位包含一个乙基和一个甲基,对位是强的吸电子基CI取代基,在低的乙烯压力下可以获得高支化的树突状聚乙烯(支化度:92,114和139/1000C在20,40和60°C这三个相应的温度下),树突状聚乙烯颗粒可以控制在1-20nm范围内,通过水溶性低聚(乙二醇)(OEG)改性后,有望成为纳米靶向性药物载体。4.成功的合成和用1HNMR,13CNMR表征了两种新的大基团衍生物α-二亚胺配体bis[N,N′-(2-ethyl-6-methyl-4-(1-phenyl-ethyl)-phenyl)imino]acenaphthene2a,bis[N,N′-(4-fluoro-2-methyl-6-(1-phenyl-ethyl)-phenyl)imino]acenaphthene2b,及其相应的外消旋镍(II)络合物bis{bis[N,N′-(2-ethyl-6-methyl-4-(1-phenyl-ethyl)-phenyl)imino]acenaphthene}dibromonicke(S,R,S,R)-3a,bis{bis[N,N′-(4-fluor-2-methyl-6-(1-phenyl-ethyl)-phenyl)imino]acenaphthene}dibromonicke(R,R)-3b。手性络合物(S,R,S,R)-3a和(R,R)-3b的分子结构通过单晶衍射进行了确定,发现它们在Ni中心是扭曲的四面体形态。α-二亚胺配体2cbis[N,N′-(2-ethyl-6-methylpheny)imino]acenaphthene和其络合物bis{bis[N,N′-(2-ethyl-6-methylpheny)imino]acenaphthene}dibromonicke3c同样被合成和进行了表征。这些络合物用氯化二乙基铝(DEAC)作为助催化剂在温和条件下催化乙烯聚合。在对位含有苯乙基的手性络合物(S,R,S,R)-3a和在邻位含有苯乙基的手型络合物(R,R)-3b,用氯化二乙基铝(DEAC)作为助催化剂在温和条件下催化乙烯聚合,分别获得高活性的聚乙烯[3.29×10~6gPE/(molNi·h·bar)],[3.64×10~6gPE/(molNi·h·bar)],所得聚乙烯形态,从塑料、弹性聚合物到高支化聚合物发生着不同的转变。有趣的是,络合物3b邻位包含一个甲基和一个苯乙基,对位是强的吸电子基F取代基,在低的乙烯压力下可以获得更多的树突聚乙烯(支化度:81.2,102.0和127.9/1000C在20,40和60°C这三个相应的温度下)。
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