【摘 要】
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静息状态的肿瘤干细胞亚群对常规的肿瘤治疗手段具有抵抗性,是导致癌症无法被彻底根除的主要原因。它们可以在治疗停止之后的一段时间内仍然维持静息状态,然而一旦它们重新恢复细胞周期,就会引起癌症复发或者转移。在前期研究中,我们课题组探究了细胞静息状态的调控机制,发现SETD4通过催化H4K20三甲基化促进了异染色质的形成,从而调控卤虫的滞育胚胎以及两种人源乳腺癌细胞株的静息状态。然而,卤虫属于较为低等的节
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静息状态的肿瘤干细胞亚群对常规的肿瘤治疗手段具有抵抗性,是导致癌症无法被彻底根除的主要原因。它们可以在治疗停止之后的一段时间内仍然维持静息状态,然而一旦它们重新恢复细胞周期,就会引起癌症复发或者转移。在前期研究中,我们课题组探究了细胞静息状态的调控机制,发现SETD4通过催化H4K20三甲基化促进了异染色质的形成,从而调控卤虫的滞育胚胎以及两种人源乳腺癌细胞株的静息状态。然而,卤虫属于较为低等的节肢动物,细胞株又离开了体内内环境的调控作用,两者均不能反映癌症病人的病理状态。为了更好的模拟临床上乳腺癌病人病灶中的复杂情况,同时明确静息肿瘤干细胞的具体特征,本研究以乳腺癌自发模型MMTV-Py MT小鼠为实验材料,建立了静息肿瘤干细胞体外分离方法,并从体外成球、体内致瘤、放化疗抵抗性、染色质结构、转录组特征、细胞生物学变化等多角度探究了静息肿瘤干细胞的具体特征。在本研究中,我们发现体外成球培养条件下激活的静息肿瘤干细胞具有高成球率和强致瘤性。在分子指标上,静息肿瘤干细胞不表达Ki67但高量表达SETD4,并且乳腺癌中SETD4的高量表达是静息肿瘤干细胞特异性的。此外,静息肿瘤干细胞在体内和体外均具有化疗抵抗性,而SETD4过表达使得原代肿瘤细胞具有了同样的放化疗抵抗性。通过对染色质结构进行分析,我们发现,相较于激活后的肿瘤干细胞,静息肿瘤干细胞中H3K9ac的修饰程度降低、H4K20me3的修饰程度增高,并且在静息肿瘤干细胞中形成了高比例的异染色质。接下来,转录组测序分析的结果揭示了静息肿瘤干细胞处于有丝分裂周期阻滞、能量代谢水平低下、对放疗刺激的细胞应答水平降低的状态。随后的分析结果表明,静息肿瘤干细胞下调了细胞周期、细胞增殖过程,并且抑制了β-catenin依赖型Wnt信号通路。综上所述,本研究发现了SETD4可以标记乳腺癌中的静息肿瘤干细胞,弥补了此前无法标记静息肿瘤干细胞的问题。同时,本研究探究了静息肿瘤干细胞在放化疗抵抗中的功能及其具体特征,可以启发人们对静息肿瘤干细胞临床治疗靶点的进一步探索。
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