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目的：糖尿病(DM)是一组由遗传和环境因素相互作用所致的代谢性疾病,由胰岛素分泌缺乏和(或)其作用障碍所引起的,以慢性高血糖为主要表现的全身性的代谢疾病。由于糖尿病慢性并发症如糖尿病肾病、糖尿病心肌病、糖尿病足等疾病是糖尿病患者死亡的主要原因,学者们多关注糖尿病的肾、心肌、血管等方面的变化,但近年来的研究证明,60%的糖尿病患者在早期就存在着肺脏的病变,而其中肺组织纤维化是糖尿病肺脏的特征性病变之一,糖尿病肺组织纤维化具体表现为炎症细胞浸润、胶原纤维增生,肺泡上皮和血管内皮间基膜弥漫性增厚,周围有大量蛋白质沉积。研究显示,多个器官均存在着能独立合成肾素-血管紧张素系统(RAAS)局部型RAAS。在肺组织,局部RAAS的组分血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)与血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1R)结合后导致肺纤维化的发生并加速其发展,其中转化生长因子-β1(TGF-β1)是包括局部RAAS激活在内的众多致纤维化因素重要中介之一。利拉鲁肽是人工合成的胰高血糖素样肽1(GLP-1)类似物,属于GLP-1受体激动剂,由于其受体在体内广泛分布,因此其作用广泛。近期的研究报道,GLP-1能够通过阻断AngⅡ来作用于中枢神经系统RAAS减少动物的饮水行为,有研究证实GLP-1受体激动剂对多个器官具有抗纤维化作用,前期研究也发现,GLP-1可降低高血糖状态下人胚肺成纤维细胞Ⅲ型胶原的表达。然而,GLP-1受体类似物是否能作用于肺组织的局部RAAS来减轻DM大鼠肺脏纤维化尚不明确。本研究旨在观察局部RAAS在2型糖尿病大鼠肺组织中表达的变化情况和肺组织纤维化的情况,以及GLP-1类似物利拉鲁肽能否通过作用于肺组织局部RAAS来改善糖尿病性肺纤维化。方法：清洁级近交系健康成年雄性Wistar大鼠36只,在无特定病原体级(SPF级)条件下单笼饲养,适应性饲养1周后随机选取10只为正常对照组(N组),饲以普通饲料,其余26只大鼠饲以高糖高脂饲料,8周后以尾静脉注射柠檬酸缓冲液稀释的链脲佐菌素(STZ)诱导2型糖尿病模型,N组给予相同剂量柠檬酸缓冲液,共诱导成模22只,随机选取11只为利拉鲁肽干预组(LR组),每日以利拉鲁肽皮下注射,余11只为糖尿病组(DM组),DM组、N组以等量生理盐水皮下注射。至实验结束时N组、DM组与LR组大鼠各存活10只。实验结束时：①称量大鼠体重(BW),测空腹血糖(FBG),检测糖化血红蛋白(HbA1c)、等生化指标。②留取肺组织标本,对肺组织进行：MAS SON染色：观察各组大鼠肺组织结构改变及胶原沉积情况；ELISA:检测AngⅡ蛋白在各组肺组织中的表达情况；RT-PCR:检测AT1R、TGF-β1在各组肺组织的基因表达；Western Blotting:检测AT1R、TGF-β1在各组肺组织的蛋白表达。结果：①体重、血糖及其他生化指标：实验结束时,DM组大鼠体重低于N组大鼠(P<0.05),LR组的体重低于DM组(P<0.05)。LR组、DM组大鼠FBG、 HbAlc、TG较N组均明显升高(P<0.05),LR组FBG、HbA1c、TG、TC、 HDL-c等生化指标与DM组相比无明显改善。②MASSON染色结果：光镜下可见N组大鼠肺泡周围、肺间质、细支气管,血管附近有少量胶原纤维沉积,DM组大鼠胶原纤维沉积较N组明显增多,排列紊乱,LR组大鼠肺组织胶原纤维沉积较DM组少,排列稍整齐,但仍较N组胶原纤维多,结构紊乱。③ELISA:与N组相比,DM组大鼠肺组织中AngⅡ表达上调(P<0.05),而LR组肺组织中AngⅡ表达较DM少(P<0.05),但仍高于N组大鼠。④RT-PCR:DM组与N组比较,AT1R、TGF-β1表达均增多(P<0.01)；LR组较DM组AT1R、TGF-β1表达减少,差异具有统计学意义(P<0.01),但仍较N组高。⑤Western Blotting:与N组相比较,DM组大鼠肺组织AT1R表达增多,TGF-β1表达增多,差异具有统计学意义(P<0.05)；与DM组相比较,LR组AT1R表达减少,TGF-β1表达减少,差异具有统计学意义(P<0.05),但相较于N组仍高。结论：①DM组大鼠肺组织AngⅡ、AT1R、TGF-β1表达增多,胶原纤维沉积增多,提示糖尿大鼠肺组织存在纤维化且可能与肺组织局部RAAS系统表达上调有关。②LR组与DM组相比肺组织病理改变减轻,胶原沉积减少,肺组织AngⅡ、AT1R、TGF-β1等表达减少,提示利拉鲁肽可能通过抑制过度激活的肺组织局部RAAS进而抑制TGF-β1来发挥改善肺间质纤维化的作用。