自青霉素发现与应用以来,抗菌药物挽救了无数生命,改善了人类的生命质量,但也导致病原微生物耐药性的加剧。人们在规范抗菌药物使用的同时,也不断开发新型抗菌药物,以应对“超级细菌”的出现。抗菌肽是一类具备多种生物活性的小分子,是多种生物先天免疫防御机制的组成部分,具有广谱抗菌性。此外,抗菌肽对于部分真菌、病毒和肿瘤细胞有一定的抑杀作用。抗菌肽的活性取决于多个因素,包括多肽的序列、大小、结构、阳离子、疏水性和两亲性等。本研究根据天然抗菌肽基本特征,在螺旋折叠理论指导下和(AABB)_n模板基础上设计了一系列多肽分子。通过氨基酸替换、删减对模板序列进行修饰,考察不同亲水氨基酸侧链对多肽生物活性的影响,以及多肽螺旋结构中亲水区和疏水区的不同对多肽生物活性的影响。采用固相合成法合成系列多肽分子,并通过一些表征手段考察多肽的二级结构、表面活性、抗菌活性、抗肿瘤活性、细胞毒性以及免疫反应等,同时研究了多肽对细菌耐药性的影响。圆二色光谱检测表明,改变亲水氨基酸侧链不会影响多肽二级结构的转变,并且所有多肽在疏水环境中均可以形成α-螺旋结构。亲水氨基酸侧链会影响多肽的生物活性。当多肽序列中的赖氨酸替换为精氨酸时,不会对多肽的生物活性产生明显影响;但当替换成组氨酸时,其生物活性明显降低。多肽螺旋结构中亲水区和疏水区的不同会影响多肽的生物活性。当删减螺旋肽疏水区的疏水氨基酸时,其生物活性明显降低;当在螺旋肽的疏水区中替换一个亲水性氨基酸时,不会对多肽的抗菌抗肿瘤活性产生明显影响。细菌耐药筛选表明,多肽不会引起细菌产生耐药现象,并在一定程度上抑制细菌耐药基因的表达。