血栓性疾病是由血栓形成和血栓栓塞两种病理过程所引起的疾病,不仅发病率高,而且死亡率与致残率亦高,在国内外均为人口死亡与致残的第一位原因,可以说是威胁中老年人身体健康的重要疾病之一。溶解血栓是治疗此类疾病较为有效的方法之一。目前临床使用的三代溶栓药虽然有溶栓的效果,但是仍存在出血等副作用。近年来,发现的一些小分子化合物,能作用于纤溶酶原和尿激酶前体且使生理的纤溶反应平稳的进行,国内外研究开发这些化合物正成为探索新型纤溶疗法药物的一个重要途径。课题组前期从海洋微生物长孢葡萄穗霉FG216的代谢产物中发现了一种新型纤溶活性小分子化合物FGFC1(Fungi Fibrinolytic Compound 1),FGFC1属于吡喃并异吲哚酮类衍生物,易溶于甲醇等有机试剂,微溶于水。经药效学和毒理学研究表明FGFC1是一种安全有效的溶血栓化合物,消除半衰期约为22.37 min。但由于其溶解度低、口服吸收效果差、水溶液遇强酸、强光不稳定等诸多原因,导致FGFC1难以制成临床所接受的普通制剂。本课题研究了纤溶化合物FGFC1的稳定性,制备FGFC1冻干粉针剂并研究粉针剂的稳定性,确定优化的FGFC1粉针剂处方工艺,最后进行降解产物结构的研究。第一章总结了临床溶血栓药物的研究现状;阐述了冻干粉针剂的研究进展以及药物稳定性的研究,为后续研究提供了理论基础。第二章是研究海洋异吲哚酮纤溶化合物FGFC1的物理化学性质。确立FGFC1的HPLC定量检测方法,以FGFC1含量为指标,研究强酸、强碱、强光、强氧化剂以及不同pH对海洋异吲哚酮纤溶化合物FGFC1的影响。研究发现,fgfc1的hplc检测方法可行性好,fgfc1在强酸、强氧化剂、高温及强光条件下均不稳定,在强碱条件下相对稳定,且在不同ph条件下降解速度不同。为进一步的临床制剂研究提供了方向。第三章是研究海洋异吲哚酮纤溶化合物fgfc1冻干粉针剂的处方工艺。根据助溶效果、外观及复溶时间等指标的检测结果,发现三种粉针剂工艺较好:fgfc1:枸橼酸钠:甘露醇(w:w:w)=1:3:10,fgfc1:碳酸氢钠:甘露醇(w:w:w)=1:1:5,fgfc1:l-赖氨酸:甘露醇=1:5:10,每瓶fgfc1含量为10mg,-48℃真空冷冻干燥48h。制备并考察三种粉针剂样品,其外观、ph及复溶时间均符合要求。第四章研究3种fgfc1冻干粉针剂的稳定性。通过稳定性试验确定了优化的处方工艺为:fgfc1:枸橼酸钠:甘露醇=1:3:10。影响因素试验表明:高温、高湿、强光对三种粉针剂具有不同程度的影响,粉针剂1(枸橼酸钠组)在高湿环境下稳定,含量基本不变,在高热和强光条件下均有一定程度的降解;粉针剂2(碳酸氢钠组)在高温条件下相对稳定;粉针剂3(l-赖氨酸组)在强光条件下基本稳定。在加速试验结果表明:3种粉针剂避光密封,在40±2℃,相对湿度75%±5%的条件下放置3个月,其含量均有一定程度的下降,枸橼酸钠组外观没有变化,仍为白色、疏松,ph也没有明显变化,其余两组外观产生明显变化。将粉针剂避光密封并于4℃低温条件下贮藏8个月,发现fgfc1含量没有下降、ph和外观没有变化。说明fgfc1冻干粉针剂处方工艺是合理的、可行的,并且粉针剂应放置于棕色西林瓶中于低温条件下保存。由于粉针剂在高温高湿等条件下降解较快,因此,采用高效液相色谱仪和tof-ms对其降解产物进行分析,根据hplc色谱图以及msms色谱图推测降解产物可能的化学结构,发现降解产物可能是通过FGFC1脱氢、甲基化、以及C-N烷基化产生的,且FGFC1标准品降解的途径与粉针剂的降解途径不同。