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研究目的：
结合现有知识构建不同CPA模型，选择合适的指标、分割方法和惩罚构建CPA模型。利用KM优化的CPA算法，对传统药品不良事件信号挖掘中的无法校正的背景噪声（包括时间变化趋势）进行校正，从而实现对无规则数据的预处理。在各簇数据中，分别使用压缩估计的不成比例分析方法进行信号挖掘，对挖掘得到的信号进行加权拟合，得到最终信号。根据FDA(US Food andDrug Administration)药品说明书、临床试验和病例系列研究资料对照MedDRA（Medical Dictionary for Regulatory Activities）编码建立的金标准，以灵敏度、特异度和约登指数等诸多指标作为评价标准，观察新算法相对于传统的压缩估计不成比例分析模型药品不良事件信号挖掘特点。本研究旨在探讨KM优化的CPA算法在药品不良事件信号挖掘中的特点和应用价值，为今后药品不良事件信号挖掘中校正常规背景噪声和时序背景噪声提供方法学借鉴。
研究方法：
1.构建KM优化的CPA模型
基于不良事件数据的无规律性，本研究在二进制分割算法、段邻域算法和PELT算法等CPA点分割方法的基础上，根据所基于的指标，考虑多种SIC、HQ、Asymptotic和人工惩罚等惩罚方式，探索适用于不良事件数据时间特征的CPA模型，从而有效校正不良事件数据的时序混杂。而KM算法以其高效、准确、运算负担低而适用于千万级数据的优点，可以探索其适用于不良事件数据常规混杂的校正。KM优化的CPA模型的旨在同时校正快速增长的不良事件数据的时序混杂和常规混杂，并将其结合基于压缩估计的不成比例分析方法用于不良事件数据挖掘中。
2.数据模拟和不同CPA算法的检验
采用蒙特卡洛方法，综合考虑时间序列长度、各时间点上药物-不良事件频数分布、变更点指标类型及个数等不同假设模拟时序序列，根据构建的各CPA模型，对不同假设情况下的时间序列进行变更点挖掘，每种情况模拟1000次，探索不同CPA模型在不同情境下的变更点挖掘特点，定义挖掘正确率作为各CPA模型评价指标。
3.构建验证信号的金标准
根据FDA所发布的最新的药品说明书，结合已经发表的临床试验、病例系列研究和单病例报告文献，利用FDA的FARES(US Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System)数据，参照MedDRA编码PT层级制作相关药品不良事件的金标准。
4.基于FARES数据库免疫抑制剂心血管毒性进行模型比较
根据所挑选的混杂变量，在校正了时序噪声和常规噪声后，进行信号挖掘。本研究将进行以下实例研究：依据FARES数据库，对于免疫抑制剂PD-1（Pembrolizumab、Nivolumab和Cemiplimab）、PD-L1（Atezolizumab、Durvalumab和Avelumab）和CLAT-4（Tremelimumab和Ipilimumab）的单独用药和联合用药的心血管毒性进行实例验证，对照金标准库，探索比较基于压缩估计的不成比例算法、单一KM模型、单一CPA模型和KM优化的CPA模型信号挖掘结果的特点。
研究结果：
1.模拟研究
（1）各CPA模型在不同时序长度和不同分布模拟数据中对应的正确率较为相似，其中BETA分布正确率波动幅度较大。
（2）时序长度、数据分布类型、变更点指标类型等因素固定时，Mean指标和MeanVar指标的对应的CPA模型正确率整体高于Var指标系列模型，但Var指标系列模型正确率波动程度较小；相似地，PELT分割算法相对于其它两种算法正确率和波动程度均较高。
（3）多数CPA模型在基于不同变更点个数的各模拟数据中正确率随变更点个数增加而逐渐上升。
（4）基于不同惩罚的各CPA模型所对应的正确率在指标和分割算法确定时较为相似，且受各模拟因素影响较小。
2.实例研究
（1）基于压缩估计的不成比例分析方法
基于压缩估计的不成比例分析方法结果显示，Nivolumab单独用药和联合用药心血管不良事件报告较多。Nivolumab相关的心脏衰竭、心肌炎、咯血和腹水等报告频率较高且整体死亡比例较高的不良事件应值得医务人员警惕。非金标准事件相对于已经明确的金标准事件呈现出较高的死亡比例。
（2）基于压缩估计的不成比例分析方法与单一CPA算法和KM优化的CPA算法挖掘结果整体趋势比较
同一指标对应的同一分割算法对应的不同惩罚的变更点挖掘结果并无显著区别，惩罚方法所起的作用小于指标和分割方法的影响。对于同一组药物相关不良事件，单一CPA算法与KM优化Mean和MeanVar指标的CPA算法对应的IC025值在整体趋势上略低于基于压缩估计的不成比例分析模型结果，这一效应与后续灵敏度和特异度结果相对应。单一CPA算法与KM优化的CPA算法中的Mean和MeanVar指标灵敏度表现较差，特异度表现较好，但基于Var指标算法则特异度表现较好，灵敏度表现较差。
（3）基于压缩估计的不成比例分析方法和单一CPA、单一KM、KM优化的CPA算法比较
在单一CPA算法与KM优化的CPA算法中，Var指标算法普遍较优于MeanVar和Mean指标算法。除了特异度外，各个指标中均可观察到单一校正时间噪声的Var_BinSeg算法最优、单一校正时间噪声的Var_PELT和Var_SegNeigh算法较优的趋势，进一步探讨显示正确适当的变更点个数对于校正背景噪声十分重要。
在除特异度以外的各指标中，单一CPA算法普遍优于KM优化CPA算法，单一KM算法普遍较差。但值得注意的是，单一KM算法的特异度较高，相应的KM优化CPA算法在特异度上也多优于单一CPA算法，KM优化Meanvar_BinSeg和Meanvar_PELT算法在特异度指标上表现最好。
除了Mean指标，在各指标中，BinSeg分割的算法均相对优于PELT和SegNeigh分割的算法。在Mean指标中，SegNeigh分割的算法在各指标上整体优于或类似于其它两种分割算法。
各算法灵敏度随着特定策略对应不良事件频数a的增加相对较为稳定，但其它指标均波动较大。特异度等随着a的增加下降较快，一致率和约登指数在灵敏度较为稳定的情况下，受特异度变化趋势影响较为明显。
研究结论：
（1）模拟数据中，时序长度对各CPA模型对应的正确率影响较小，因而本研究结果可外推至更短或更长时序序列中。一些服从特殊分布的数据计算结果波动较大，实际结果与标准模拟数据所得不全相似。
（2）模拟数据中，在各影响因素固定时，基于Mean和MeanVar指标的CPA模型所对应的正确率均相对较高于基于Var指标的CPA模型，但其结果波动程度也远高于Var指标系列CPA模型。而实际数据往往基于指标相互混杂且变化较快，因而较为稳健的Var指标系列CPA模型在后续实例研究中表现较优。相似地，显著的波动程度导致模拟数据分析中正确率均相对较高的PELT分割算法在实例研究中其明显差于BinSeg和SegNeigh两种分割算法。
（3）实例研究中，Nivolumab相关心血管不良事件报告较多，部分重要不良事件值得临床医务人员警惕，及时更新药品不良事件信息可降低其带来的负面影响。
（4）与模拟研究发现相似，实例研究中惩罚方法所起的作用较小。对于同一组药物相关不良事件，Mean和MeanVar指标算法相比于基于压缩估计的不成比例分析在信号灵敏度等指标上结果略为保守，而基于Var指标算法则相对比较灵敏。在单一CPA算法与KM优化的CPA算法中，基于Var指标的算法在除特异度外的各指标中普遍优于MeanVar和Mean指标算法，结合模拟分析结论提示实例研究中数据混杂较为复杂。
（5）除了特异度外，单一校正时间噪声的Var指标算法多优于基于压缩估计的不成比例分析方法和单一KM算法，提示校正不良事件中所包含的时序混杂对于提高整体灵敏度和挖掘效能十分重要，校正常规混杂可以提高算法的特异度。
（6）多数算法对高频分布的常见不良事件和低频分布的罕见不良事件在灵敏度上相差较小，但在特异度上，高频分布的常见不良事件较优于低频分布的罕见不良事件，提示多数算法可以较好排除低频分布的罕见或新发不良事件中的阴性信号，但无法有效排除一些高频报告的常见不良事件中的阴性信号，一致率和约登指数等指标特点与特异度变化趋势相似。
明确时序数据特点有助于正确选取相应CPA算法，实际情况中时序数据潜在变更点分布常较为复杂且变化较大，因而结果稳健的CPA算法在实际运算中会表现更优。在实例研究中，各类算法互有优缺点，单一CPA算法灵敏度和整体效能较高，单一KM算法和KM优化CPA算法特异度较高，部分算法结果受到常见不良事件报告频数影响较大，因而将多种算法联合应用于不良事件信号挖掘具有十分重要意义。
结合现有知识构建不同CPA模型，选择合适的指标、分割方法和惩罚构建CPA模型。利用KM优化的CPA算法，对传统药品不良事件信号挖掘中的无法校正的背景噪声（包括时间变化趋势）进行校正，从而实现对无规则数据的预处理。在各簇数据中，分别使用压缩估计的不成比例分析方法进行信号挖掘，对挖掘得到的信号进行加权拟合，得到最终信号。根据FDA(US Food andDrug Administration)药品说明书、临床试验和病例系列研究资料对照MedDRA（Medical Dictionary for Regulatory Activities）编码建立的金标准，以灵敏度、特异度和约登指数等诸多指标作为评价标准，观察新算法相对于传统的压缩估计不成比例分析模型药品不良事件信号挖掘特点。本研究旨在探讨KM优化的CPA算法在药品不良事件信号挖掘中的特点和应用价值，为今后药品不良事件信号挖掘中校正常规背景噪声和时序背景噪声提供方法学借鉴。
研究方法：
1.构建KM优化的CPA模型
基于不良事件数据的无规律性，本研究在二进制分割算法、段邻域算法和PELT算法等CPA点分割方法的基础上，根据所基于的指标，考虑多种SIC、HQ、Asymptotic和人工惩罚等惩罚方式，探索适用于不良事件数据时间特征的CPA模型，从而有效校正不良事件数据的时序混杂。而KM算法以其高效、准确、运算负担低而适用于千万级数据的优点，可以探索其适用于不良事件数据常规混杂的校正。KM优化的CPA模型的旨在同时校正快速增长的不良事件数据的时序混杂和常规混杂，并将其结合基于压缩估计的不成比例分析方法用于不良事件数据挖掘中。
2.数据模拟和不同CPA算法的检验
采用蒙特卡洛方法，综合考虑时间序列长度、各时间点上药物-不良事件频数分布、变更点指标类型及个数等不同假设模拟时序序列，根据构建的各CPA模型，对不同假设情况下的时间序列进行变更点挖掘，每种情况模拟1000次，探索不同CPA模型在不同情境下的变更点挖掘特点，定义挖掘正确率作为各CPA模型评价指标。
3.构建验证信号的金标准
根据FDA所发布的最新的药品说明书，结合已经发表的临床试验、病例系列研究和单病例报告文献，利用FDA的FARES(US Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System)数据，参照MedDRA编码PT层级制作相关药品不良事件的金标准。
4.基于FARES数据库免疫抑制剂心血管毒性进行模型比较
根据所挑选的混杂变量，在校正了时序噪声和常规噪声后，进行信号挖掘。本研究将进行以下实例研究：依据FARES数据库，对于免疫抑制剂PD-1（Pembrolizumab、Nivolumab和Cemiplimab）、PD-L1（Atezolizumab、Durvalumab和Avelumab）和CLAT-4（Tremelimumab和Ipilimumab）的单独用药和联合用药的心血管毒性进行实例验证，对照金标准库，探索比较基于压缩估计的不成比例算法、单一KM模型、单一CPA模型和KM优化的CPA模型信号挖掘结果的特点。
研究结果：
1.模拟研究
（1）各CPA模型在不同时序长度和不同分布模拟数据中对应的正确率较为相似，其中BETA分布正确率波动幅度较大。
（2）时序长度、数据分布类型、变更点指标类型等因素固定时，Mean指标和MeanVar指标的对应的CPA模型正确率整体高于Var指标系列模型，但Var指标系列模型正确率波动程度较小；相似地，PELT分割算法相对于其它两种算法正确率和波动程度均较高。
（3）多数CPA模型在基于不同变更点个数的各模拟数据中正确率随变更点个数增加而逐渐上升。
（4）基于不同惩罚的各CPA模型所对应的正确率在指标和分割算法确定时较为相似，且受各模拟因素影响较小。
2.实例研究
（1）基于压缩估计的不成比例分析方法
基于压缩估计的不成比例分析方法结果显示，Nivolumab单独用药和联合用药心血管不良事件报告较多。Nivolumab相关的心脏衰竭、心肌炎、咯血和腹水等报告频率较高且整体死亡比例较高的不良事件应值得医务人员警惕。非金标准事件相对于已经明确的金标准事件呈现出较高的死亡比例。
（2）基于压缩估计的不成比例分析方法与单一CPA算法和KM优化的CPA算法挖掘结果整体趋势比较
同一指标对应的同一分割算法对应的不同惩罚的变更点挖掘结果并无显著区别，惩罚方法所起的作用小于指标和分割方法的影响。对于同一组药物相关不良事件，单一CPA算法与KM优化Mean和MeanVar指标的CPA算法对应的IC025值在整体趋势上略低于基于压缩估计的不成比例分析模型结果，这一效应与后续灵敏度和特异度结果相对应。单一CPA算法与KM优化的CPA算法中的Mean和MeanVar指标灵敏度表现较差，特异度表现较好，但基于Var指标算法则特异度表现较好，灵敏度表现较差。
（3）基于压缩估计的不成比例分析方法和单一CPA、单一KM、KM优化的CPA算法比较
在单一CPA算法与KM优化的CPA算法中，Var指标算法普遍较优于MeanVar和Mean指标算法。除了特异度外，各个指标中均可观察到单一校正时间噪声的Var_BinSeg算法最优、单一校正时间噪声的Var_PELT和Var_SegNeigh算法较优的趋势，进一步探讨显示正确适当的变更点个数对于校正背景噪声十分重要。
在除特异度以外的各指标中，单一CPA算法普遍优于KM优化CPA算法，单一KM算法普遍较差。但值得注意的是，单一KM算法的特异度较高，相应的KM优化CPA算法在特异度上也多优于单一CPA算法，KM优化Meanvar_BinSeg和Meanvar_PELT算法在特异度指标上表现最好。
除了Mean指标，在各指标中，BinSeg分割的算法均相对优于PELT和SegNeigh分割的算法。在Mean指标中，SegNeigh分割的算法在各指标上整体优于或类似于其它两种分割算法。
各算法灵敏度随着特定策略对应不良事件频数a的增加相对较为稳定，但其它指标均波动较大。特异度等随着a的增加下降较快，一致率和约登指数在灵敏度较为稳定的情况下，受特异度变化趋势影响较为明显。
研究结论：
（1）模拟数据中，时序长度对各CPA模型对应的正确率影响较小，因而本研究结果可外推至更短或更长时序序列中。一些服从特殊分布的数据计算结果波动较大，实际结果与标准模拟数据所得不全相似。
（2）模拟数据中，在各影响因素固定时，基于Mean和MeanVar指标的CPA模型所对应的正确率均相对较高于基于Var指标的CPA模型，但其结果波动程度也远高于Var指标系列CPA模型。而实际数据往往基于指标相互混杂且变化较快，因而较为稳健的Var指标系列CPA模型在后续实例研究中表现较优。相似地，显著的波动程度导致模拟数据分析中正确率均相对较高的PELT分割算法在实例研究中其明显差于BinSeg和SegNeigh两种分割算法。
（3）实例研究中，Nivolumab相关心血管不良事件报告较多，部分重要不良事件值得临床医务人员警惕，及时更新药品不良事件信息可降低其带来的负面影响。
（4）与模拟研究发现相似，实例研究中惩罚方法所起的作用较小。对于同一组药物相关不良事件，Mean和MeanVar指标算法相比于基于压缩估计的不成比例分析在信号灵敏度等指标上结果略为保守，而基于Var指标算法则相对比较灵敏。在单一CPA算法与KM优化的CPA算法中，基于Var指标的算法在除特异度外的各指标中普遍优于MeanVar和Mean指标算法，结合模拟分析结论提示实例研究中数据混杂较为复杂。
（5）除了特异度外，单一校正时间噪声的Var指标算法多优于基于压缩估计的不成比例分析方法和单一KM算法，提示校正不良事件中所包含的时序混杂对于提高整体灵敏度和挖掘效能十分重要，校正常规混杂可以提高算法的特异度。
（6）多数算法对高频分布的常见不良事件和低频分布的罕见不良事件在灵敏度上相差较小，但在特异度上，高频分布的常见不良事件较优于低频分布的罕见不良事件，提示多数算法可以较好排除低频分布的罕见或新发不良事件中的阴性信号，但无法有效排除一些高频报告的常见不良事件中的阴性信号，一致率和约登指数等指标特点与特异度变化趋势相似。
明确时序数据特点有助于正确选取相应CPA算法，实际情况中时序数据潜在变更点分布常较为复杂且变化较大，因而结果稳健的CPA算法在实际运算中会表现更优。在实例研究中，各类算法互有优缺点，单一CPA算法灵敏度和整体效能较高，单一KM算法和KM优化CPA算法特异度较高，部分算法结果受到常见不良事件报告频数影响较大，因而将多种算法联合应用于不良事件信号挖掘具有十分重要意义。