【摘 要】
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研究背景:血管新生是指血管内皮细胞（endothelial cell,EC）在多种促血管生成因子作用下,经过增殖、迁移以及分化等,在已有血管基础上形成新的血管的过程。血管新生异常是导致年龄相关视网膜病变以及肿瘤等疾病进展的重要因素。因此,深入研究血管新生的分子调控机制有助于寻找靶向血管新生治疗相关疾病的新靶点及新策略。Notch信号是介导相邻细胞间相互作用的高度保守的信号通路,文献及课题组前期均发
【基金项目】
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国家自然科学基金（31671523,31730041,82003110）； 陕西省自然科学基金（2020JQ-441）； 陕西省高校青年人才托举计划项目（20210301）；
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研究背景:血管新生是指血管内皮细胞（endothelial cell,EC）在多种促血管生成因子作用下,经过增殖、迁移以及分化等,在已有血管基础上形成新的血管的过程。血管新生异常是导致年龄相关视网膜病变以及肿瘤等疾病进展的重要因素。因此,深入研究血管新生的分子调控机制有助于寻找靶向血管新生治疗相关疾病的新靶点及新策略。Notch信号是介导相邻细胞间相互作用的高度保守的信号通路,文献及课题组前期均发现Notch信号可通过调控内皮细胞增殖、迁移及分化在血管新生中发挥关键调控作用,然而其下游机制仍不明确。课题组前期利用小RNA测序发现一系列受Notch信号调控的miRNAs,其中miR-223-3p的表达水平在Notch信号活化组显著上调,其是否介导Notch信号调控内皮细胞功能进而影响血管新生仍不清楚。此外,miR-223-3p下游调控机制仍有待于进一步阐明。工作目的:明确Notch信号激活后内皮细胞表型变化及其对miR-223-3p的表达调控作用;阐明miR-223-3p介导Notch信号对内皮细胞表型的影响;探究miR-223-3p调控血管生成的下游分子机制。研究方法:利用细胞Transwell迁移实验、划痕实验、EdU实验、管腔形成实验、主动脉环出芽实验等实验对内皮细胞的迁移、增殖以及成血管能力进行检测;利用qRT-PCR、Western-blotting及转录组测序等方法对下游分子机制进行探究。实验结果:在内皮细胞中Notch信号激活抑制血管生成并上调miR-223-3p的表达;miR-223-3p过表达抑制血管生成;敲低miR-223-3p阻断Notch活化对内皮细胞迁移及出芽能力的抑制作用,但是对内皮细胞增殖能力无明显影响;miR-223-3p直接靶向Fbxw7的3’-非编码区,降低其mRNA和蛋白水平;过表达Fbxw7可有效挽救miR-223-3p对内皮细胞迁移及出芽能力的抑制作用。结论:综上研究,本课题证实Notch信号可通过上调miR-223-3p抑制内皮细胞迁移及出芽能力,这一作用可通过靶向抑制Fbxw7实现。
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