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目的:
1.通过对20例恶性肿瘤患者体内顺铂(DDP)血药浓度的分析，初步研究恶性肿瘤患者体内DDP的药代动力学特征。
2.探讨DDP血药浓度与DDP肾毒性尤其是早期肾损伤指标(尿微量白蛋白(m-Alb)、β2微球蛋白（β2-MG））的相关性，为恶性肿瘤患者顺铂化疗过程中出现的肾毒性进行早期防护，以及个体化治疗提供一定理论依据。
方法:
1.受试者入选标准及入选情况:患者均无其他严重器质性病变;肝肾功能及血尿常规心电图基本正常;试验前4周没有进行过其他药物化疗。受试者自愿签署知情者同意书，并经某某医院伦理委员会批准同意。选取泸医附院肿瘤科2012年5月到2013年3月期间收治的经组织病理学或细胞学确诊为恶性肿瘤的患者20例，其中肺癌患者10例，宫颈癌患者6例，腮腺癌、食道癌、鼻咽癌、胰腺癌患者各1例。男性13例，女性7例;年龄41～55岁，平均（45.2±1.9）岁。
2.色谱条件及分析方法的建立、确证:1）色谱条件:色谱柱Prodigy5uODS3100A（250 mm×4.6 mm，5μm）;流动相:水-甲醇(25∶75);流速:1.0ml/min;检测波长:254nm;柱温:30℃。2）采用高效液相色谱仪(HPLC)柱前衍生化法(precolumn derivatization)即以DDTC（二乙基二硫代氨基甲酸钠）为络合物;以NiCl2为内标物进行分析。3）分析方法确证包括进行精密度、准确度、稳定性及回收率等试验。
3.血样采集:恶性肿瘤患者在DDP输注完毕后0、30、60、120分钟、12、24、48小时取静脉血2ml。全血离心10min，3000r/min，吸取血浆层。所有标本均置-70℃冰箱内保存。
4.采用内标法测定恶性肿瘤患者化疗过程中DDP输注完毕后，不同时间点DDP血药浓度。5.尿样采集:DDP化疗前一天和化疗后第1、2、3天收集晨尿并置-70℃保存，用西门子ADVIA2400全自动生化仪以透射免疫比浊法检测尿微量白蛋白(m-Alb)、(β2-微球蛋白(β2-MG)水平值。
结果:1.DDP血浆检测浓度在0.1～12μg/ml范围内线性关系良好。线性回归方程y=1.486x+0.089，r=0.9980。血浆最低检测限50ng/ml(S/N＞3);DDP与NiCl2之间的分离度大于1.5，能够实现基线分离;DDP与NiCl2的拖尾因子分别为1.01和1.02，两者峰形良好;方法回收率的RSD（相对标准偏差）均＜15％;批内、批间精密度的RSD均＜10％;准确度均＜15％;冻融稳定性的RSD均＜15％;测得顺铂血浆浓度最大为7.745μg/ml;最小为0.2154μg/ml。
2.药代动力学分析:对20例恶性肿瘤患者顺铂不同时间点的血药浓度，用DAS2.1.1药代动力学分析软件进行数据处理，建立恶性肿瘤患者体内顺铂药代动力学模型及药代动力学参数，包括:分布相半衰期t1/2α=0.953h;消除相半衰期t1/2β=13.338h，表观分布容积Vd=14.985L/m2;清除率CL=2.749 L/h/m2;K10=0.182(1/h); K12=0.389(1/h); K21=0.209(1/h);药-时曲线下面积(AUC)=26.607 mg/L/h等。其变化符合药动学二室模型。
3.统计分析:通过SPSS11.5软件分别对DDP体内血药浓度与尿微量白蛋白(M-Alb)、β2微球蛋白(β2-MG)水平值进行相关分析，取a=0.05作为检验水准，分别得出r1=-0.622; r2=0.92。说明DDP体内血药浓度与尿微量白蛋白呈现中度负相关;而与β2微球蛋白水平值成高度正相关。
结论:
1.本实验采用HPLC柱前衍生化法对DDP人体内血药浓度的测定，为研究DDP临床药代动力学提供了一种切实可行、费用低廉、操作简便，结果准确的检测方法。
2.化疗第一天，恶性肿瘤患者体内DDP血药浓度处于高位，此时大部分恶性肿瘤患者尿β2-MG水平值远远超出正常值(0.3mg/L)，而后第二天、第三天逐渐减少，但仍超出正常值，说明β2-MG所显现的DDP早期肾损伤出现在化疗第一天;大部分恶性肿瘤患者尿M-Alb水平值超出正常范围(30mg/L)，而后第二天、第三天持续加重，说明M-Alb显现的DDP早期肾损伤出现在化疗三天以后。所以恶性肿瘤患者DDP化疗第一天应监测β2-MG水平值，三天以后应监测M-Alb水平值。因此本实验为研究恶性肿瘤患者顺铂化疗过程可能出现的肾毒性提供了一种临床帮助，也为恶性肿瘤患者采用DDP个体化治疗提供了一定的理论依据。