在纳米输送体系发展的近三十年里,促使肿瘤区域达到高的药物浓度和长的药物作用时间一直是研究者们重点追逐的两个方面。因为肿瘤细胞组织的多样性和对药物具有不同的敏感性,所以尽可能多地将注射进入体内的药物输送到肿瘤组织可以增加杀死肿瘤细胞的可能性并且降低药物对其他正常组织的毒性。然而,肿瘤组织的非规则性和复杂性使得药物靶向到肿瘤非常困难。因此,最大的挑战就在于设计一种纳米粒子,它能够最大化地富集于肿瘤,并且在肿瘤内较长时间的缓慢释放药物达到杀死肿瘤的目的。基于肿瘤组织内增强的渗透与滞留效应(EPR效应)和肿瘤组织血管壁上大小不均一的孔隙,一定尺寸大小的纳米粒子可以被动靶向到肿瘤组织。据报道,EPR效应可以导致纳米粒子在肿瘤的富集量相比于正常组织有近50倍的提高。然而,实际上当纳米粒子被静脉注射到体内,大部分纳米粒子会被肝脾组织中网状内皮系统(RES系统)的单核吞噬细胞识别和清除,这也就导致纳米粒子不能有效地富集到目标组织。除此之外,药物和纳米粒子很快地被肿瘤组织冲刷排出肿瘤也是药物传输过程中一个很大的障碍,影响抗肿瘤效果。药物和纳米载体会被肿瘤组织很快地代谢或者通过血液重新排出肿瘤至体内循环系统,导致药物在肿瘤内停留时间非常有限。因此,到现在为止,还没有报道相关纳米载体,可以取得很高肿瘤区药物浓度和长时间停留于肿瘤的效果。目前含硼化合物受到了非常广泛地研究,特别是在药物传输系统方面取得了很大的进展。其中,苯硼酸(PBA)是肿瘤治疗研究中使用最多的一种含硼化合物。苯硼酸及其衍生物可以和大部分糖类上的1,2位羟基或者1,3位羟基发生可逆成环反应形成硼酸酯结构。通常来说,苯硼酸只有在水解离子化的情况下(体系pH高于PBA的pKa值)与糖类发生上述反应,这是因为未离子化的PBA与糖类形成的硼酸酯很容易发生水解反应而无法稳定存在。然而,唾液酸(SA)却可以和未离子化的PBA以特殊的形态形成稳定的环状硼酸酯结构。唾液酸是一种存在于多糖链末端带负电的单糖,而且许多恶性肿瘤细胞表面均含有大量的唾液酸结构。许多其他课题组也设计了各种不同类型的含有苯硼酸的纳米探针,用来检测肿瘤细胞上唾液酸。基于苯硼酸基团对肿瘤细胞上唾液酸的高选择性和特异性,在本论文中我们将其用于药物的靶向传输,发展了含苯硼酸基团的大分子纳米载体和药物传输系统。本论文制备了几种不同粒径的富含硼酸的蛋白纳米粒子实现对抗肿瘤药物阿霉素的传输,研究了粒径优化和表面改性修饰后的纳米粒子在细胞摄取、体内分布和抗肿瘤效果等方面改善情况。另外还发展了基于两亲性嵌段共聚物聚乙二醇-聚甲基丙烯酸脱氢松香酯纳米粒子的药物传输系统。主要工作如下：(1)我们制备了富含硼酸的蛋白纳米粒子,纳米粒子是由牛血清白蛋白(BSA)和间丙烯酰胺基苯硼酸(APBA)组成,并且粒径小于50nm。我们发现制备的蛋白纳米粒子在肝脏中有很明显的富集,同时可以在肝脏组织中停留很长的时间。这一现象主要是来自于纳米粒子的尺寸效应。另外肝脏组织和含苯硼酸的纳米粒子之间的作用力也使得纳米粒子在肝组织的停留时间延长。当我们用此纳米粒子负载抗肿瘤药物阿霉素来治疗肝原位肿瘤时,富含硼酸的蛋白载药纳米粒子体系不仅抑制了肿瘤的生长,而且在没有造成任何毒副作用的情况下使肝肿瘤明显缩小。这些结果表明：由于肝肿瘤组织中过量表达着唾液酸残基,并且这些唾液酸残基能够与纳米粒子之间发生相互作用因而改善了纳米粒子在肝肿瘤中的富集和停留,同时,粒子尺寸效应也促进了纳米载体的肝靶向作用。(2)通过对纳米粒子的有效设计,成功地实现了肿瘤内药物浓度的增加和药物停留时间的延长。在上述工作的基础上,我们制备了另外三种不同粒径(70nnm,110nm,150nm)的牛血清白蛋白-聚丙烯酰胺基苯硼酸(BSA-PAPBA)纳米粒子,研究发现粒径为110nm的纳米粒子具有最合理的体内分布,同时发现该粒径的粒子表现最佳的肿瘤EPR富集效果。由于苯硼酸能够与肿瘤细胞表面高表达的唾液酸残基发生相互作用,这些富含苯硼酸基团的纳米粒子增加了纳米粒子对肿瘤细胞的识别和延长了纳米粒子在肿瘤组织的停留时间。进一步,我们在最优化粒径110纳米的纳米粒子表面涂覆了带正电荷的聚乙烯基亚胺-聚乙二醇(PEI-PEG)接枝共聚物并进一步在PEI-PEG表面修饰了主动靶向基团cRGD。通过以上一系列对纳米粒子的设计和优化,我们系统研究了粒径优化和表面改性修饰后的纳米粒子对细胞摄取、体内分布和抗肿瘤效果等方面改善情况。(3)制备了基于两亲性嵌段共聚物聚乙二醇-聚甲基丙烯酸脱氢松香酯(PEG-b-PDAEMA)纳米胶束,同时用一种简单快速的方法负载了天然抗癌药物荜茇酰胺(PLGM)。通过动态光散射,透射电子显微镜,细胞毒性,体内近红外荧光成像,体内抗肿瘤实验和体内药物生物分布研究了此纳米粒子的体内外行为。研究发现,通过对药物PLGM有效负载,与自由药物PLGM和商用药Taxol(?)相比,载药纳米粒子在H22荷瘤的小鼠模型中体内循环时间和在肿瘤部位的富集都得到了显著的提高,从而也取得了很好的抑制肿瘤生长和延长小鼠寿命的抗肿瘤效果。