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第一部分动脉硬化指数与缺血性脑卒中发生风险的前瞻性队列研究研究背景与目的目前中国每年新发脑卒中约200万人,每年有超过170万人死于脑卒中,死亡比例超过人群总死亡的20%,位居死因第一位。动脉硬化是缺血性脑血管病发生的主要病理基础,然而目前临床检测动脉硬化程度的方法操作复杂,价格昂贵,无法推广应用于一般人群。血浆促动脉硬化指数(Atherogenic index of plasma,AIP)和动脉粥样硬化指数(Atherosclerosis index,AI)是根据临床常规检测的血脂参数计算而来,是评价个体动脉硬化风险和程度的良好指标。但是AIP和AI是否与缺血性脑卒中的发生相关尚缺乏研究报道,本研究拟通过前瞻性的队列研究,探讨AIP和AI与缺血性脑卒中发病风险的关系。对象与方法研究基线人群来自江苏省苏南某县6个乡村的流行病学整群抽样人群,年龄35-75岁。2009年5-8月开展基线人群调查,收集对象的流行病学资料,并进行体格检查和血液生化检测。排除基线有心血管病史和脑卒中症状的对象后,共4081名对象纳入随访,其中男性1657人,女性2424人。2014年5月开展随访工作,2016年1月13日随访截止,随访期间收集对象缺血性脑卒中发生情况和其他心血管病危险因素。根据基线AIP和AI数值分为AIP异常组和AI异常组,同时按人群分布特征根据四分位数分为Q1(低)、Q2(中低)、Q3(中高)、Q4(高)四组。采用Cox回归模型分析AIP和AI分组与缺血性脑卒中发病风险的关系,应用相乘模型分析AIP和AI与高血压的交互作用对缺血性脑卒中的影响,同时根据受试者工作曲线评价AIP和AI联合其他心血管危险因素预测缺血性脑卒中的价值。结果本研究平均随访时间为5.16人年(共计随访21057.96人年),随访期间共161人(男性79人,女性82人)发生缺血性脑卒中,发病密度为764.56/10万人年,其中女性人群发病密度为658.06/10万人年,男性发病密度为918.29/10万人年。校正年龄、性别、吸烟、饮酒、体质指数、高血压史和糖尿病史后,AIP异常对象发生缺血性脑卒中风险增加1.45倍,风险比和95%可信区间为1.45(1.05-2.01),P=0.025。与低AIP对象相比,中低、中高和高AIP对象缺血性脑卒中发病风险逐渐增加,风险比和95%可信区间分别为1.46(0.89-2.37),P=0.13;1.70(1.05-2.75),P=0.031;2.12(1.32-3.40),P=0.002,线性趋势性 P=0.001。分层分析发现AIP在年龄≥55岁组、吸烟、饮酒、高血压对象中,AIP异常显著增加缺血性脑卒中发病风险,风险比和95%可信区间分别为1.47(1.05-2.06),P=0.023;2.81(1.43-5.51),P=0.003;2.66(1.21-5.85),P=0.015;1.48(1.01-2.19),P=0.048。未见AI异常和AI四分位数分组与缺血性脑卒中发病风险相关;进一步分层分析发现,在高血压和糖尿病人群中,AI异常与缺血性脑卒中发病显著相关,风险比和95%可信区间分别为1.85(1.08-3.18),P=0.025;3.38(1.36-8.42),P=0.009。基于相乘模型的交互作用分析发现AIP和AI均和高血压存在显著的交互作用,高血压与AIP的相乘交互作用HR(95%CI)为1.86(1.34-2.60),P<0.001;与 AI 异常的相乘交互作用为 2.13(1.26-3.61),P=0.005。结论AIP异常升高是缺血性脑卒中发病的独立危险因素,并与高血压存在显著的交互作用;在高血压和糖尿病人群中,AI异常与缺血性脑卒中发病风险增加显著相关,且AI异常与高血压间存在显著交互作用。第二部分FLNA和FLNB基因多态性与高血压及缺血性脑卒中关系的分子流行病学研究背景与目的心脑血管病目前已经成为我国居民的首位死因,高血压是缺血性脑卒中发生的首要危险因素。动脉硬化导致的血管壁弹性降低、血管内皮损伤是血压持续升高及某些器官损害如脑卒中发生的根本原因。细丝蛋白参与细胞运动、迁移、分化和炎症状态下的血管损伤修复等多种生物学过程,在动脉血管发育-成熟-老化以及病理性动脉硬化中具有重要意义。本研究通过细丝蛋白A(FilaminA,FLNA)和细丝蛋白B(FilaminB,FLNB)基因遗传变异与高血压及缺血性脑卒中的分子流行病学研究探讨细丝蛋白A和细丝蛋白B与人群高血压和缺血性脑卒中的关系,研究结果将为揭示中国人高血压和缺血性脑卒中的致病机制提供新的线索。研究对象和方法高血压病例和对照人群来自江苏省宜兴市6个乡村的流行病学整群抽样人群,年龄35-75岁。血压测量和高血压标准参考《中国高血压防治指南》(2005修订版),本研究共纳入高血压病例2012例,对照2210例。并对其中符合随访标准的4081例对象进行随访,收集随访期间缺血性脑卒中的发生。采用基于连锁不平衡和功能位点预测相结合的策略,按最小等位基因频率>0.05和r2>0.8选择标签单核苷酸多态性(Tagging single nucleotide polymorphism,tagSNP),最终 FLNA 2 个 tagSNP 和 FLNB 5 个 tagSNPs 纳入分析。采用Logistic回归模型分析SNP与高血压之间的关联,Cox回归分析探讨SNP与缺血性脑卒中发生的关系,单体型分析采用HAPSTATA3.0,广义多因子降维法(Generalized Multifactor Dimensionality Reduction,GMDR)分析基因-基因和基因-环境之间的交互作用。研究结果FLNA和FLNB基因遗传变异与高血压关联分析结果显示,校正年龄、性别、吸烟、饮酒、血糖、血脂和体质指数等混杂因素后,基因变异与高血压无显著关联(P<0.05)。进一步分层分析发现,FLNA基因rs2070816在<55岁人群中显性模型与原发性高血压有统计关联,OR值(95%CI)为1.31(1.01-1.56),P=0.026;在没有吸烟史的人群中,rs839236的隐性模型与原发性高血压有统计关联,OR值(95%CI)为1.21(1.03-1.43),P=0.021。校正高血压史后,未发现FLNA和FLNB基因遗传变异与缺血性脑卒中的发生相关,分层分析结果显示FLNB基因rs9822918显性模型在<55岁年龄组和饮酒组人群与缺血性脑卒中发病风险降低存在显著关联,HR(95%CI)分别为0.19(0.037-0.95),P=0.044;0.46(0.22-0.95),P=0.037。单体型分析未见FLNB位点存在与高血压和缺血性脑中相关的单体型,GMDR分析亦未见FLNA和FLNB基因存在基因-基因交互作用和基因-环境交互作用。血浆细丝蛋白B水平在正常血压对照,原发性高血压病例和缺血性脑卒中对象均值分别为 3.24±4.02 ng/ml,3.74±5.85 ng/ml 和 11.97±13.93 ng/ml,组间变化趋势性具有统计学意义,Ptrend<0.001。相关分析显示细丝蛋白B水平与AIP呈正相关,r=0.199,P<0.001,与 TG 正相关 r=0.158,P<0.001。结论年龄、吸烟和饮酒对FLNA基因和FLNB基因变异在高血压及缺血性脑卒中发病的遗传效应可能具有修饰作用。缺血性脑卒中组细丝蛋白B水平显著升高,可作为缺血性脑卒中诊断或预后的分子标志物。