【摘 要】
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研究背景:恶性胸膜间皮瘤(malignant pleural mesothelioma,MPM)作为一在全球范围内愈发常见的肿瘤,侵袭性高、预后不良,临床方面治疗措施有限。EZH2基因是近年发现与肺癌等多种恶性肿瘤发生发展及预后相关的染色质修饰转录抑制因子,有关EZH2在MPM中的功能作用以及通路机制亦逐渐展开。目前,MPM的发病机制并未得到完全阐明,已有研究表明在MPM发生发展过程中Hedgeh
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研究背景:恶性胸膜间皮瘤(malignant pleural mesothelioma,MPM)作为一在全球范围内愈发常见的肿瘤,侵袭性高、预后不良,临床方面治疗措施有限。EZH2基因是近年发现与肺癌等多种恶性肿瘤发生发展及预后相关的染色质修饰转录抑制因子,有关EZH2在MPM中的功能作用以及通路机制亦逐渐展开。目前,MPM的发病机制并未得到完全阐明,已有研究表明在MPM发生发展过程中Hedgehog-Gli信号通路的激活起着十分重要的作用,相关实验显示,在MPM中,作为E3泛素连接酶的核心成员Cul4A,其启动序列被EZH2所结合,而Cul4A通过mTOR激活Hedgehog-Gli1通路,因此我们推测,在MPM中EZH2与Hedgehog-Gli1信号通路存在某种关联,即在MPM中EZH2依赖mTOR信号从而调控Hedgehog-Gli信号通路。本研究拟通过体外细胞实验,探索研究MPM中EZH2调控Hedgehog-Gli1信号通路是否依赖mTOR信号,阐明EZH2在恶性胸膜间皮瘤中的作用机制。目的:探索在恶性胸膜间皮瘤中EZH2调控Hedgehog信号通路的分子机制,阐明EZH2在恶性胸膜间皮瘤发生发展中的作用机制,寻找治疗恶性胸膜间皮瘤的内部通路以及潜在分子靶点。方法:1.EZH2和Gli1低表达细胞株(MSTO-211H)的常规培养。2.重组质粒、空载质粒的扩增、提取,EZH2基因导入,获得EZH2高表达的细胞株。3.用mTOR抑制剂雷帕霉素(Rapamycin)作用细胞,提取各组别细胞株的总RNA、蛋白质。4.用Real-time PCR以及Western blot分别检测Gli1、Gli1上游基因N-Myc及Gli1下游调控基因P21、Bcl-1的mRNA以及蛋白质的表达情况。结果:1.MPM细胞株MSTO-211H中导入EZH2基因,可使Gli1高表达;加入mTOR信号抑制剂Rapamycin作用后,Gli1表达未见明显变化。2.MPM细胞株MSTO-211H中导入EZH2基因,可使P21低表达;加入mTOR信号抑制剂Rapamycin作用后,P21表达量上升。3.MPM细胞株MSTO-211H中导入EZH2基因,可使Bcl-1高表达;加入mTOR信号抑制剂Rapamycin作用后,Bcl-1表达量下降。4.MPM细胞株MSTO-211H中导入EZH2基因,N-Myc表达量无明显变化;加入mTOR信号抑制剂Rapamycin作用后,N-Myc基因表达量降低。结论:在恶性胸膜间皮瘤中EZH2可能活化Hedgehog-Gli信号通路,但其激活机制可能与mTOR信号无关。
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