目的:本博士论文拟通过三个部分的临床研究来明确生化标志物Cg A、PP、胰高血糖素和胃泌素在MEN-1患者中诊断PNETs的能力,内源性和外源性的雌激素暴露在女性MEN-1患者中对PNETs的保护性作用以及手术治疗对于MEN-1患者中PNETs的治疗效果。方法:第一部分通过受试者工作曲线分析来评估每个生化标志物预测PNETs可能性的能力,受试者工作曲线分析和逻辑回归模型联合用于确认4个标志物合用诊断PNETs的能力。受试者工作曲线下面积在0.60-0.80间被认为具有中等诊断价值,在0.80-1.00间被认为具有较好诊断价值。Spearman相关分析用于评估连续参数(PNETs诊断年龄、PNETs肿瘤大小及数目)和每个生化标志物间的相关性。Wilcoxon秩和检验被用于评估二分变量(性别、PNETs肿瘤位置、肿瘤功能状态、AJCC分期、淋巴结转移及淋巴血管侵犯)和每个生化标志物间的相关性。使用Wilcoxon符号秩和检验比较手术前后每个生化标志物间的差异。Cox比例风险回归分析被用于评估OS(从PNETs诊断后)与各个生化标志物间的相关性。第二部分通过单变量Cox比例风险回归模型和随时间变化的协同变量来评估雌激素暴露和女性PNETs发生的相关性,单变量Cox比例风险模型被用于评估女性PNETs患者中累积雌激素暴露和OS间的相关性,Kaplan-Meier被用于分析根据其它月经生育特点分组的OS分布情况,组间比较使用时序检验,Fisher精确检验和Wilcoxon秩和检验被用于评估不同女性PNETs组间雌激素暴露因素的不同。第三部分使用Fisher’s精确检验来比较PNETs类型的分类变量,Kruskal-Wallis检验被用于连续变量的比较。有关PFS和OS的分析使用Kaplan-Meier乘积限估计,分类变量的比较使用时序检验。结果:第一部分中Cg A、PP、胰高血糖素和胃泌素的受试者工作曲线下面积分别为59.5%、64.1%、77.0%和75.9%。Cg A、PP和胃泌素联合应用的受试者工作曲线下面积为59.6%。第二部分中根据每个患者最大PNETs肿瘤的最大横截面直径中位数(1.55厘米)将所有PNETs患者分成≤1.55厘米和>1.55厘米两组,我们发现≤1.55厘米组患者的累积雌激素暴露值(291)显著高于>1.55厘米组患者的累积雌激素暴露值(240)(P=0.043)。第三部分中多变量分析结果显示PNETs诊断时伴有远处转移的患者与PNETs诊断时为局部疾病的患者相比死亡率更高(危险率=3.40;P=0.042)。与胰岛素瘤患者相比,胰高血糖素瘤患者(危险率=20.15;P=0.020)和胰多肽瘤患者(危险率=13.07;P=0.036)死亡率更高。结论:我们的研究结果表明Cg A、PP、胰高血糖素和胃泌素对于在MEN-1患者中诊断PNETs的临床应用价值十分有限(即使联合应用);因此,它们不足以替代当前的影像学检查手段;雌激素暴露对于女性PNETs的肿瘤形成、发展及总体生存并没有明确的保护性作用,但是可能控制肿瘤的生长,这点要通过更多的研究证实;MEN-1患者中PNETs的OS与PNETs类型及PNETs诊断时疾病的侵袭性相关,对于MEN-1患者中的PNETs应尽早诊断,在合适的患者中应积极实施手术治疗。PNETs是MEN-1患者最主要的疾病特异性死亡原因,然而由于此疾病的罕见性以及对其认识的不足,目前只有很少针对它的临床研究。临床医生主要依赖于专家共识指南以及对散发性PNETs研究的推论来指导MEN-1-PNETs患者的临床管理,但是后一种方法非常不切实际,因为MEN-1-PNETs与散发性PNETs间存在诸多不同。针对MEN-1-PNETs的特异性筛选、准确的治疗前预后评估及合理的外科手术治疗对于减少发病率和死亡率是至关重要的。目前临床上亟需针对以上方面进行系统性、多中心、前瞻性的对照研究。